JNCI：新型药物组合策略或有望增强肝癌患者机体的抗肿瘤免疫反应

2022年3月28日 讯 /生物谷BIOON/ --免疫检查点阻断能联合抗血管生成疗法或能诱导血管正常化和机体的抗肿瘤免疫力，对于治疗肝细胞癌有一定的疗效；但最初的免疫疗法是否以及如何影响随后抗血管生成疗法的效率，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Journal of the National Cancer Institute上题为“Increased CD8+ T-Cell Infiltration and Efficacy for Multikinase Inhibitors after PD-1 Blockade in Hepatocellular Carcinoma”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种治疗肝细胞癌的新型疗法策略，其或能在使用多激酶抑制剂药物之前，首先利用免疫检查点抑制剂来处理肿瘤，从而有望帮助治疗患这种致命性疾病的患者；研究者指出，这种新型顺序方法（sequencing approach）或能增强双重药物疗法的治疗效率，并有可能降低长期使用药物的程度，从而减少患者毒性药物的暴露。

研究者Dan G. Duda说道，单独或联合使用多激酶抑制剂，随后再使用免疫检查点阻断剂，这种策略历来能够检测治疗肝细胞癌患者的疗法，然而目前没有人知道逆转这些疗法的治疗顺序可能会产生什么样的影响，于是研究者Duda决定在那些反向非标准顺序疗法下接受治疗的患者进行回顾性的分析来找出答案，当了解到在25名肝细胞癌患者队列中产生了良好的研究结果后，研究者将其研究扩展到了肝细胞癌小鼠的临床前模型中，结果发现，首先使用免疫检查点阻断疗法或能放大宿主机体的免疫反应，这或许会增强药物索拉非尼（sorafenib）的有效性并产生优越的治疗结果，索拉非尼是一种具有抗VEGFR（血管内皮生长因子受体）活性的标准多激酶抑制剂药物。

肝细胞癌是人类所面临的第二大致命性的癌症类型，其每年在全球会造成大约70多万人死亡，同时也是肝癌最常见的形式；早在15年前，药物索拉非尼就已经成为了治疗肝癌的系统性疗法，作为一种抗VEGFR抑制剂，其能通过靶向作用滋养肿瘤病促进其进展的血管来控制肿瘤的癌变；就其本身而言，免疫检查点抑制剂就好像程序性细胞死亡1（PD1）抗体，其能恢复宿主机体免疫系统激活并杀灭癌细胞的能力，在去年一项重大研究发现中，研究者指出，免疫检查点阻断或能帮助重编程肿瘤血管中的微环境，当与多激酶抑制剂联合使用时或许就能导致肝细胞癌中更多的T细胞浸润和激活，正是这一研究发现或许就能改变免疫检查点抑制剂和多激酶抑制剂的使用顺序，从而就能帮助研究人员在临床前模型中观察到会发生什么改变。

图片来源：https://academic.oup.com/jnci/advance-article-abstract/doi/10.1093/jnci/djac051/6547055?redirectedFrom=fulltext

研究者确定，当依次给予疗法时（即当进行了抗PD-1疗法后），增加CD8+ T细胞的浸润或能介导索拉非尼疗法的治疗效率，随后研究人员发现，通过在模型中剔除CD8+T细胞或许就能擦除索拉非尼的效益，这或许就验证了这种方法的可行性。Duda认为，这种新型疗法策略或许还适用于其它形式肝癌的治疗，尤其是转移性结直肠癌，来自日本的研究人员此前通过研究揭示了将免疫疗法与瑞戈非尼（regorafenib，另外一种多激酶抑制剂）联合后的治疗效率，与化疗不同的是（化疗的目的是使用患者机体最大的耐受剂量），研究者采用了“少即是多”的策略，其能利用机体的免疫系统来重编程肿瘤环境，这或许能揭示减少治疗所需剂量的巨大前景，以及长期使用这些药物的毒性作用。

综上，本文研究结果表明，这种利用免疫疗法的新型治疗性策略或能为有效治疗肝细胞癌提供了一种即刻转化的策略，同时还能减少药物的暴露剂量。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Hiroto Kikuchi, MD, PhD, Aya Matsui, PhD, Satoru Morita, MD, PhD, et al. Increased CD8+ T-Cell Infiltration and Efficacy for Multikinase Inhibitors after PD-1 Blockade in Hepatocellular Carcinoma, JNCI: Journal of the National Cancer Institute (2022). DOI:10.1093/jnci/djac051