Theranostics：STK39通过磷酸化增加SNAI1活性促进乳腺癌侵袭转移

Snai1被广泛认为是上皮-间充质转化(EMT)的主要驱动力，与乳腺癌的进展和转移有关。这种致癌作用与翻译后修饰密切相关，特别是磷酸化，它控制其蛋白水平和亚细胞定位。虽然多种激酶参与了SNAI1稳定性的调节，但SNAI1在肿瘤中稳定的确切机制仍未完全阐明。作者的研究表明，STK39是SNAI1稳定性的关键介质，并与促进转移的细胞过程有关，强调STK39-SNAI1信号轴是治疗转移性乳腺癌的有前途的治疗靶点。

图片来源：https://www.thno.org/v11p7658.pdf

大约90%的癌症死亡是由转移引起的。转移过程经历了四个不同的阶段：侵袭、内渗、外渗和转移定植。侵袭能力的发展源于肿瘤细胞顶端-基底极性的丧失和细胞间黏附。这些特征让人想起EMT期间发生的事件，EMT被认为是肿瘤转移过程中的关键一步。广泛的研究表明，与转移相关的子宫内膜癌是由一个复杂的转录因子网络控制的，这些转录因子包括SNAI1/slug家族、twist、δEF1/ZEB1和SIP1/ZEB2。因此，更好地理解这些因子如何在分子水平上调节肿瘤转移是至关重要的。

Snai1是一种含锌指转录因子，在发育或肿瘤进展过程中通过直接抑制E-cadherin(CDH1)的转录来诱导EMT。作者和其他人的研究表明，SNAI1的表达与肿瘤分级相关，并预示着不良的患者预后。SNAI1诱导细胞凋亡抵抗，导致肿瘤复发，产生乳腺癌干细胞(CSC)样特性，诱导有氧糖酵解。有趣的是，SNAI1在转录和蛋白质水平上都受到严格控制。许多生长因子和细胞因子可以转录调控SNAI1的表达。此外，SNAI1是一种易受影响的蛋白质，被泛素-蛋白酶体途径降解，尽管有结构性的mRNA表达。目前，一些含有F-box的泛素连接酶通过激酶依赖的磷酸化信号级联参与SNAI1降解的调节。例如，gsk3β磷酸化SNAI1并诱导核输出，从而促进β-trcp介导的泛素化依赖的降解。同时，其他激酶通过诱导核输入、核滞留或阻止其泛素化降解来增强SNAI1的稳定性。这些不同类型的磷酸化控制着SNAI1介导的EMT的灵活性和可逆性。

尽管激酶的数量与SNAI1的稳定性有关，但仍需要对SNAI1磷酸化和降解的分子机制有更深入的了解。在本研究中，作者评估了STK39在SNAI1稳定性中的作用。作为STE20样激酶家族的成员，STK39具有可能的核定位信号和caspase裂解位点。全长STK39在非刺激条件下呈弥漫性定位，而caspase裂解的STK39位于细胞核内。STK39因其在多种生理过程中的作用而被研究，包括调节氯和水的运输，细胞转化和增殖，以及细胞分化。值得注意的是，STK39通过磷酸化介导的激活来调节这些生理过程。在人类癌症中，STK39的表达升高，并与非小细胞型肺癌和骨肉瘤的不良肿瘤分期和不良预后呈正相关。STK39还参与调节多种癌症的肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，包括骨肉瘤和宫颈癌。然而，激活STK39促肿瘤作用的分子机制在很大程度上仍不清楚。

STK39通过磷酸化增加SNAI1活性促进乳腺癌侵袭转移

图片来源：https://www.thno.org/v11p7658.pdf

在这里，作者证明了STK39与SNAI1相互作用，并通过增加其核保留来促进SNAI1的稳定性。作者的结果还表明，内源性STK39的缺失会导致SNAI1的降解、EMT的抑制和转移，这表明STK39在EMT的诱导中是必不可少的。此外，STK39的缺失会影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。总体而言，作者的数据揭示了EMT中STK39-SNAI1轴的新机制，并进一步强调STK39是乳腺癌治疗的一个有前途的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zhaoping Qiu et al. STK39 promotes breast cancer invasion and metastasis by increasing SNAI1 activity upon phosphorylation. Theranostics. 2021; 11(16): 7658-7670.