Nat Genet：新研究绘制出关键癌症基因VHL所有潜在变异的影响图谱

在一项新的研究中，来自弗朗西斯-克里克研究所等研究机构的研究人员绘制出了一个名为VHL的肿瘤抑制基因发生变化后可能产生的所有结果，这是为揭示与癌症有关的基因中数以万计的基因变异的结果而开展的一项巨大研究工作的第一步。这份VHL图谱可能帮助临床医生确定哪些病人有患肾癌的风险，或可能对某些药物产生反应。相关研究结果于2024年7月5日在线发表在Nature Genetics期刊上，论文标题为“Saturation genome editing maps the functional spectrum of pathogenic VHL alleles”。

当DNA中的一个或多个构成单元发生改变时，基因就会发生变化或变异。VHL 基因的获得性变异和遗传性变异都会增加患肾癌的风险。但是很多人被诊断出存在VHL“意义不明的变异（variants of unknown significance）”，却不知道这对他们的癌症风险意味着什么。

在这项新的研究中，这些作者使用了一种名为饱和基因组编辑（saturation genome editing）的新方法，随着时间的推移，对人类细胞中2000多种不同VHL变异的功能进行了长期跟踪。他们测量了携带每种VHL变异的细胞存活的数量，然后给这些细胞打一个“功能分数（function score）”：分数越低，变异的危害性越大。

所分析的大多数VHL变异都不会影响细胞的存活，这表明带有这些变异的人可能不会有明显的更高风险。然而，其他VHL变异首次被证明是有问题的，这意味着如今可能能够对携带这些变异的患者进行定期筛查，以降低他们患癌症的风险。

最有害的VHL变异会导致细胞死亡。这些作者发现有问题的VHL基因变异增加了另一个名为HIF的基因的活性。这个基因可帮助细胞在低氧环境中存活，但过多的HIF蛋白会导致肿瘤。从携带这些有害VHL突变的细胞中移除HIF能使细胞存活，这表明VHL的负面影响依赖于HIF。

图片来自Nature Genetics, 2024, doi:10.1038/s41588-024-01800-z

作为一种抑制HIF蛋白的药物，贝组替凡（belzutifan）只对细胞中HIF含量受到VHL突变影响的人有效。这些作者开发的这种评分系统可以识别出哪些VHL突变患者可以从贝组替凡的治疗中获益。最后，他们将他们的评分系统与公开的肾癌数据库进行了比较，发现他们的方法可以预测以前在临床中发现的致癌变异，准确率达到100%。

弗朗西斯-克里克研究所基因组功能实验室组长Greg Findlay说，“很多人被告知他们的VHL基因中存在‘意义不明的变异’，他们不知道这对他们的癌症风险意味着什么。我们的变异功能评分可以作为一种临床有用的测试，对患者进行分类。事实上，我们的研究表明，VHL变异得分最低的患者患肾癌的比例往往最高。我们如今正努力将这种方法应用到更多基因上，为更多人带来这种诊断精确度。”

论文第一作者Megan Buckley说，“通过对这种饱和基因组编辑方法进行微调，我们如今证实一种相对简单的测试就能确定不同的VHL变异在人体细胞中的作用。令人惊讶的是，许多可能与癌症有关的变异在这项测试中的得分是中性的，这表明该评分系统可以让处于迷茫中的患者明确他们的VHL诊断意味着什么。”

弗朗西斯-克里克研究所基因组功能实验室目前正与弗朗西斯-克里克研究所癌症动力学实验室合作，跟踪这种功能评分在预测存在VHL变异的患者体内的肿瘤生长和这些患者对治疗作出的反应。他们还与维康桑格研究所和伦敦癌症研究所合作，绘制其他15个癌症风险基因的所有变异效应图。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Megan Buckley et al. Saturation genome editing maps the functional spectrum of pathogenic VHL alleles. Nature Genetics, 2024, doi:10.1038/s41588-024-01800-z.