Front Cell Dev Biol：揭示机体中损伤癌细胞增殖并诱导其死亡的分子机制

2021年12月29日 讯 /生物谷BIOON/ --自噬是一种高度保守的细胞内过程，其能通过介导溶酶体对细胞质中几乎任何组分的降解来维持细胞的平衡，同时自噬也是细胞应对多种压力的关键工具，包括内质网压力等。癌细胞会形成对细胞自噬的依赖来克服恶劣的肿瘤微环境，因此，药理性的激活或抑制细胞自噬或许有望作为一种新型的抗肿瘤策略，ERK5是一种MAP激酶家族的新成员，其能被激活来对生长因子和不同形式的压力产生反应，最近的研究表明，ERK5能作为一种控制癌细胞增殖和生存的主要角色，因此，ERK5的小分子抑制剂或许能在不同的癌症模型中展现出更好的治疗潜力。

抑制MEK5/ERK5通路或会诱导血清饥饿和非饥饿癌细胞的自噬。

图片来源：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.742049/full

近日，一篇发表在国际杂志Frontiers in Cell and Developmental Biology上题为“ERK5 Inhibition Induces Autophagy-Mediated Cancer Cell Death by Activating ER Stress”的研究报告中，来自巴塞罗那自治大学等机构的科学家们通过研究识别出了ERK5蛋白激酶抑制剂损伤癌细胞增殖并诱导其死亡的分子机制，使用人类癌细胞系进行的研究结果表明，ERK5的抑制或能激活细胞毒性自噬过程（一种诱发癌细胞死亡的过程），而不会影响健康细胞；将ERK5抑制剂与化疗相结合或能改善癌症的治疗。

细胞中蛋白质的合成发生在内质网中，为了对不同因子产生反应（比如缺少营养物质或氧气），内质网就会变得受到压力，这一过程就会损伤细胞的生存。为了处理这个问题，一种名为UPR（未折叠蛋白反应，Unfolded Protein Response）的过程就被启动了，其能恢复蛋白质的产生和细胞的正常状态；在其它策略中，UPR还会启动子石，从而促进细胞降解并循环缺陷的组分。然而，如果压力是极端或者长期的，UPR就不足以恢复蛋白的产生，其就会导致一种细胞毒性的自噬过程，进而激活细胞自噬过程。

UPR在所有机体细胞中都会发生，但在肿瘤细胞中具有非常特殊的意义，因为肿瘤细胞会表现出高水平的内质网压力，UPR和自噬会促进肿瘤细胞更好地适应环境并避免机体免疫系统的功能；因此，肿瘤细胞就会对到达自噬水平变得非常敏感，并导致细胞苏醒。因此，自噬的调节或许就能作为一种治疗癌症的新型治疗性策略，诱导高水平自噬过程的药物会引发肿瘤细胞的崩溃，以及凋亡细胞死亡程序的激活。MAP激酶ERK5能控制肿瘤细胞的增殖和生长，其或有望作为一种治疗癌症的新型治疗性策略，ERK5抑制剂或能在不同的细胞和肿瘤模型中展现出疗效，无论是单药还是与化疗联合使用，然而，目前研究人员并不清楚这些抑制剂诱导肿瘤细胞死亡的 分子机制。

图片来源：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.742049/full

文章中，研究人员揭示了ERK5抑制剂促进癌细胞死亡的分子机制。利用人类胰腺癌、子宫内膜癌和宫颈癌的肿瘤细胞培养物进行研究，研究人员发现，ERK5能调节肿瘤细胞的自噬，因此ERK5抑制剂就能激活内质网的压力和UPR发生，使其达到保护作用的水平，并激活细胞自噬的毒性形式，最终导致肿瘤细胞发生细胞凋亡。研究者Jose Miguel Lizcano说道，ERK5这抑制剂能让肿瘤细胞对化疗变得敏感，为此本文研究货位改善化疗即制定更有效的策略来治疗癌症奠定了一定的基础。

综上，本文研究结果表明，ERK5抑制剂能通过激活内质网压力来诱导自噬介导的癌细胞死亡，因为ERK5抑制能使癌细胞和肿瘤对化疗敏感，因此后期研究人员希望进行更为深入的研究来确定UPR和自噬在联合使用化疗和ERK5抑制剂解决癌症方面的相关性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Andrés Gámez-Garcia，Idoia Bolinaga-Ayala，Guillermo Yoldi, et al. ERK5 Inhibition Induces Autophagy-Mediated Cancer Cell Death by Activating ER Stress, Frontiers in Cell and Developmental Biology (2021). DOI:10.3389/fcell.2021.742049