Pharmacol Res：氯胺酮通过调节突触内外NR2B磷酸化的稳态而启动其快速抗抑郁作用

重度抑郁症(MDD)是一种严重的情感障碍。临床研究表明，亚麻醉剂量的氯胺酮可以在110分钟内缓解抑郁症患者的抑郁症状和自杀念头，效果持续至少一周。单剂量氯胺酮可以在30分钟内迅速恢复啮齿动物的抑郁样行为。以往对氯胺酮快速抗抑郁作用机制的研究多集中在棘的形成、新突触的形成和新蛋白的合成等方面。氯胺酮可在2小时后促进脊柱新生，而艾氯胺酮可在1小时后以最快速度促进树突脊柱再生。研究表明，NMDA受体(NMDARs)的磷酸化，特别是含有2B亚基的NMDAR (NR2B)的磷酸化是新生脊髓发生的重要过程，可以促进新突触连接的形成或增强现有突触的功能。然而，氯胺酮是否通过介导NR2B磷酸化稳态的动态调节而达到如此快速的抗抑郁作用尚不清楚。

NR2B在氯胺酮快速抗抑郁作用的机制中起关键作用。体内主要皮质神经元中NR2B的缺失可消除氯胺酮的快速抗抑郁作用，并减少细胞内蛋白质合成。此外，选择性NR2B拮抗剂已被证明能产生与氯胺酮相同的快速抗抑郁作用，进一步强调了NR2B参与氯胺酮的抗抑郁作用。

在成年大鼠脑中，NR2B主要分布在突触外区。突触膜上NMDARs的表达是通过特定亚基的磷酸化和去磷酸化来动态调节的。NR2B的表达主要受皮层酪氨酸残基磷酸化和去磷酸化的调控。Src家族酪氨酸激酶FYN磷酸化GluN2B酪氨酸残基1472可增强NR2B与突触后密度蛋白95 (PSD95)的结合，促进NMDARs在突触后膜上聚集和保留，并增强长期增强。GluN2B酪氨酸残基1336的磷酸化是calpain介导的内吞作用和NR2B转移的识别位点。

富纹状体蛋白酪氨酸磷酸酶调控GluN2B酪氨酸残基的去磷酸化[STEP;由蛋白酪氨酸磷酸酶非受体5 (PTPN5)编码。STEP家族包含几个变体(STEP61、STEP46、STEP38和STEP20)。其中STEP 61仅在海马和皮质中表达，在突触外膜中富集。STEP 61使GluN2B上的1472酪氨酸残基位点去磷酸化，导致NR2B与网格蛋白相关适配蛋白复合物(AP-2)结合，从而促进NR2B的内吞和转移。NR2B磷酸化的动态调控使NR2B能够在突触和突触外膜内快速重新分配和表达。然而，氯胺酮对NR2B酪氨酸磷酸化的影响及其在介导快速抗抑郁作用中的作用尚不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107236

近日，来自北京大学国家药物依赖研究所的研究者们在Pharmacol Res杂志上发表了题为“Dynamic regulation of phosphorylation of NMDA receptor GluN2B subunit tyrosine residues mediates ketamine rapid antidepressant effects”的文章，该研究揭示了氯胺酮通过调节突触内外NR2B磷酸化的稳态而启动其快速抗抑郁作用，为开发出起效快、无氯胺酮成瘾性和无拟精神副作用的新型抗抑郁药提供了一种有希望的策略。

氯胺酮的快速抗抑郁作用依赖于含有2B亚基(NR2B)的n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体，其功能受其磷酸化调控和突触内外分布的影响。目前尚不清楚氯胺酮的快速抗抑郁作用是否依赖于突触内外NR2B的动态磷酸化调节。

氯胺酮可挽救cuss诱导的突触和突触外区域磷酸酶STEP 61的改变

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107236

本研究表明，氯胺酮在给药后1小时内迅速缓解了由慢性不可预测应激(CUS)和NR2B关键磷酸酶STEP 61的条件下调引起的内侧前额叶皮层(mPFC)突触内外pTyr1472NR2B和纹状体富集蛋白酪氨酸磷酸酶(STEP) 61的异常表达，并使其正常化。本研究结果描述了氯胺酮抗抑郁作用的快速启动是由于突触内外NR2B磷酸化稳态的恢复。NR2B磷酸化的动态调控为开发新的抗抑郁药物策略提供了新的视角。

NR2B酪氨酸磷酸化在氯胺酮快速抗抑郁机制中的作用示意图

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综上所述，STEP 61和NR2B在突触内外的不同定位和表达，以及NR2B磷酸化位点富集程度的差异，为氯胺酮的快速抗抑郁作用提供了基础。氯胺酮通过调节突触内外NR2B磷酸化的稳态而启动其快速抗抑郁作用。该发现具有重要的临床意义。未来可针对NR2B磷酸化动态调控的特点，开发出起效快、无氯胺酮成瘾性和无拟精神副作用的新型抗抑郁药。(生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Ke Wang et al. Dynamic regulation of phosphorylation of NMDA receptor GluN2B subunit tyrosine residues mediates ketamine rapid antidepressant effects. Pharmacol Res. 2024 May 24:205:107236. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107236.