《癌症研究》：保胎药是肝癌“克星”？中国医科大学/河南医药大学/山东大学团队发现，催产素受体能驱动肝癌发生，保胎药阿托西班可阻断

近期，中国医科大学的谭晓冬/朱建团队、河南医药大学杨会洁/庄婷团队、山东大学丁印鲁团队联合发表了一项重要研究成果。他们通过对现有FDA批准的药物所靶向的GPCR进行筛选后，发现了一个能激活Hippo/YAP信号通路的关键因子，催产素受体（OXTR）。随后的研究进一步证实，OXTR的表达与肝癌患者预后不良显著相关。

机制上，研究人员发现，OXTR可通过与G蛋白亚型Gα_q/11相互作用，激活Hippo/YAP信号通路，来促进肝癌发生发展。此外，染色质免疫沉淀实验表明，被激活的YAP还能够结合OXTR基因的增强子区域并促使其转录，从而形成一个正反馈调节环路，进一步促进肝癌进展。

更重要的是，使用OXTR拮抗剂阿托西班（一种获批用于治疗早产的药物，也是一种保胎药），能通过阻断OXTR-YAP之间的正反馈环路，可在多种肝癌小鼠模型中表现出对肝癌细胞生长的抑制作用。

研究发表在Cancer Research上。

为了找到调控Hippo/YAP信号通路，导致肝癌发生的关键GPCR，研究人员整合基因表达谱分析（GSEA），分析了每个GPCR的表达与Hippo/YAP信号通路的相关性，再进行siRNA功能筛选，并与134个FDA批准的药物所靶向的GPCR进行比对，最终筛选出了一个能激活Hippo/YAP信号通路的关键因子，OXTR。

进一步的研究结果显示，在肝癌组织中，OXTR的mRNA和蛋白水平要显著高于正常肝组织，且OXTR表达与肝癌患者预后不良显著相关。接下来的体内外功能实验表明，敲低OXTR能显著抑制肝癌细胞生长，减少肝癌小鼠肿瘤负荷，而OXTR过表达则相反。

机制上，研究人员发现，OXTR可通过与G蛋白亚型Gα_q/11相互作用，激活下游的Rho/ROCK通路，进而抑制LATS1激酶活性，这将进一步激活Hippo/YAP信号通路，并导致YAP去磷酸化，从而激活TEAD转录复合物，驱动促癌基因表达，最终促进肝癌发生发展。

此外，染色质免疫沉淀实验表明，被激活的YAP还能够结合OXTR基因的增强子区域并促使其转录，从而形成一个正反馈调节环路，进一步促进肝癌进展。

而使用OXTR拮抗剂阿托西班，能通过阻断OXTR-YAP之间的正反馈环路（表现为阻断后，YAP磷酸化水平升高），可在多种肝癌小鼠模型（皮下异种移植模型、原位异种移植模型、类器官模型，以及MST1/2双敲除小鼠模型）中表现出对癌细胞生长的抑制作用。

总之，该研究通过系统功能筛选和机制探索，不仅发现了催产素受体OXTR是Hippo/YAP信号通路驱动肝癌发生的关键分子，其通过激活Gα_q/11/Hippo/YAP通路并形成正反馈环路来促进肿瘤进展，还证实了OXTR拮抗剂，即保胎药阿托西班，在抑制肝癌细胞生长过程中的关键作用。这一研究结果不仅为肝癌的临床治疗提供了新靶点，也为临床老药增添了新的活力。