PLOS Biol：基于蛋白质的新型拮抗剂家族或有望帮助治疗人类白血病

因细胞因子或其受体失调所导致的过度细胞因子信号传导或许是癌症、自身免疫性疾病或造血系统疾病发生的主要驱动因素。在癌症研究的重大进展中，近日，一篇发表在国际杂志PLOS Biology上题为“A strategy to design protein-based antagonists against type I cytokine receptors”的研究报告中，来自马克斯普朗克生物研究所等机构的科学家们通过研究设计了一种能选择性阻断G-CSFR受体的新型基于蛋白质的拮抗剂家族，G-CSFR受体能与包括急性髓性白血病在内的多种人类血液癌症的出现相关。

这种创新性的方法或能通过增加癌症疗法的疗效并减少可能的副作用，从而给患者和其家庭带来一定的治疗希望。机体健康的免疫反应依赖于白细胞的产生和功能发挥，其主要会被G-CSFR受体所调节，从另一方面来讲，这一受体的过度活跃或许会导致不受控制的细胞增殖和癌症出现；目前很多药物缺乏特异性，这就会导致患者出现全身的不良反应，从而就会严重降低其生活质量，为了克服这一困难，最近研究人员所开发的拮抗剂就能提供一种阻断G-CSFR信号的集中方法。

双面设计表现出更强的结合亲和力 同时会降低受体的二聚化能力

研究者Mohammad ElGamacy表示，特别有趣的是受体活性对其关联几何形状的敏感性，其中控制几何形状或能利用信号结果谱。为了制造稳定高亲和性的G-CSFR拮抗剂来击败天然配体，研究人员采用了全新设计的蛋白质模板来制造二价结合剂，而由此产生的双向设计能更紧密地结合受体并防止其发生二聚化形成细胞膜上的信号结构。这种技术就能允许拮抗剂有效地阻断受体并改善其热稳定性和蛋白水解稳定性，从而就能使其有资格用于疗法应用；研究结果表明，这些拮抗剂或能通过显著降低实验室环境下白血病细胞的生长，从而有望成为一类新型的靶向性治疗药物。

这一研究发现超出了白血病的治疗，而且工程化的拮抗剂也能用于其它以G-CSFR功能失调为特征的疾病，包括多种自身免疫性疾病和炎性疾病等，研究人员的重点是开展进一步的临床研究来在体内评估这些拮抗剂的安全性和疗效并在后期进行相关的临床试验。这项研究代表着科学家们在寻找更为有效且靶向性癌症疗法迈出的重要一步，通过利用蛋白质设计的力量，研究人员有望开发出新型创新性疗法来改善白血病和其相关疾病患者的治疗结局。

而基于个体患者特征的个体化医学研究的潜力也进一步强调了这项研究的重要性，因为其旨在提供量身定做的解决方案，从而应对这些复杂疾病所带来的特殊挑战。综上，本文研究结果或能用于抑制或促进表达G-CSFR的细胞归巢，而类似设计的细胞因子也能用来开发新型拮抗剂来对抗其它I型细胞因子受体。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Timo Ullrich,Olga Klimenkova,Christoph Pollmann, et al. A strategy to design protein-based antagonists against type I cytokine receptors, PLOS Biology (2024). DOI:10.1371/journal.pbio.3002883