Biomaterials : CD40激动剂工程免疫小体调节肿瘤微环境

αCD40是一类刺激性免疫治疗药物，在临床前和临床研究中均显示出较强的抗肿瘤疗效。αCD40已显示出将冷肿瘤转化为免疫原性“热”表型的潜力，并通过改善肿瘤特异性CD8⁺ T细胞浸润，将M2(促肿瘤)重极化为M1(抗肿瘤)表型和消耗免疫抑制性骨髓细胞显示出有效的抗肿瘤反应。此外，αCD40具有直接杀伤肿瘤细胞的机制，也可使抗原提呈细胞对其他抗肿瘤治疗增敏。

不幸的是，尽管αCD40在临床前和临床早期都取得了良好的抗肿瘤疗效，但对其安全性和耐受性的担忧阻碍了其临床转化。在动物和临床研究中，已知在几分钟内，全身暴露于αCD40可引起严重的毒性反应，包括细胞因子释放综合征、肝毒性、自身免疫反应、血小板计数低、肝功能障碍等。

此外，已知αCD40可增加髓细胞上PD-L1的表达，从而阻碍αCD40诱导的肿瘤特异性T细胞反应。此外，αCD40表现出明显的脱靶效应和较差的血浆半衰期。为了提高αCD40的抗肿瘤疗效或降低其严重毒性，研究者们探索了不同的途径。

此外，αCD40可以作为有效组合免疫治疗的关键成分，在临床试验中显示出良好的结果。以前，已经证明癌细胞表达CD47和PD-L1以逃避免疫监视，这限制了任何免疫调节抗肿瘤药物的潜力。在这方面，小分子药物RRX-001(文称RRX)已经被证明可以抑制CD47和PD-L1的表达，在临床前和临床早期阶段都被证明具有很大的抗肿瘤药物潜力。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122688

近日，来自印度理工学院的研究者们在Biomaterials杂志上发表了题为“CD40 agonist engineered immunosomes modulated tumor microenvironment and showed pro-immunogenic response, reduced toxicity, and tumor free survival in mice bearing glioblastoma”的文章，该研究揭示了CD40激动剂工程免疫小体调节肿瘤微环境，在胶质母细胞瘤小鼠中显示出促免疫原反应、降低毒性和无肿瘤生存。

CD40激动剂抗体(αCD40)在临床前和早期临床研究中均显示出良好的抗肿瘤反应。然而，它的全身给药与免疫和肝毒性有关，这阻碍了它的临床应用。此外，αCD40表现出低肿瘤保留率，诱导PD-L1表达，使肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)具有免疫抑制作用。

为了克服这些问题，在本研究中，研究者开发了一种多功能免疫小体，将αCD40偶联在表面，并将小分子免疫调节剂RRX-001包裹在其内部。

免疫小体的合成与表征

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122688

免疫小体在给药96 h前表现出较高的肿瘤蓄积，并在体内表现出αCD40的持续释放。免疫小体通过增加TME中CD45⁺CD8⁺ T细胞、CD45⁺CD20⁺ B细胞、CD45⁺CD11c⁺ dc细胞和F4/80⁺CD86⁺细胞的数量，显著延缓了GL-261胶质母细胞瘤小鼠的肿瘤生长和无瘤生存。

免疫some显著降低t -调节性细胞、M2巨噬细胞和MDSCs的数量，降低PD-L1的表达。此外，免疫小体显著提高Th1细胞因子(IFN-γ、IL-6、IL-2)水平，高于Th2细胞因子(IL-4和IL-10)水平，支持抗肿瘤反应。最有趣的是，免疫体通过降低丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、IL-6、IL-1α的水平，避免了游离αCD40相关的体内毒性，并减轻了肝损伤程度。

此外，经免疫小体处理的长期存活小鼠表现出肿瘤特异性免疫记忆反应，在再次攻击时阻止肿瘤生长。本研究结果表明，这种新型制剂可以在临床进一步探索，以提高αCD40的体内抗肿瘤功效，并具有持久的肿瘤特异性免疫，同时降低相关的毒性。

免疫小体治疗通过支持抗肿瘤免疫记忆反应来防止肿瘤再挑战后的生长

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122688

在这项研究中，研究者开发了免疫小体来共同递送αCD40和RRX来治疗癌症。免疫小体在体内表现出明显的肿瘤积累，并表现出αCD40的持续释放。有趣的是，研究者发现免疫体对GL-261和B16-F10肿瘤小鼠的体内抗肿瘤效果有所提高。有趣的是，在GL-261肿瘤中，免疫体优于单药治疗和联合治疗，并显示完全的肿瘤消退和无瘤生存。

研究者发现免疫小体通过增强CD8⁺ T细胞、dc细胞和B细胞的浸润，同时降低肿瘤中Treg和MDSCs的数量，从而提高αCD40的体内抗肿瘤效果。此外，免疫小体治疗使M2重极化为M1巨噬细胞，降低PD-L1和CD47的表达。最重要的是，免疫小体避免了与αCD40单药治疗相关的免疫和肝毒性。

引人注目的是，研究者观察到免疫小体治疗在长寿小鼠中诱导了基于免疫的记忆反应，并在再次攻击时阻止了肿瘤的生长。这些发现表明，免疫小体可以在临床中进一步探索αCD40的实施，并提供持久的免疫反应和肿瘤特异性免疫记忆，这是任何抗癌治疗的里程碑。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Vidit Gaur et al. CD40 agonist engineered immunosomes modulated tumor microenvironment and showed pro-immunogenic response, reduced toxicity, and tumor free survival in mice bearing glioblastoma. Biomaterials. 2024 Jun 25:311:122688. doi: 10.1016/j.biomaterials.2024.122688.