Nature：阿尔茨海默病的根本原因，竟是脑细胞中的脂肪堆积？一个被忽视100多年的发现

斯坦福大学医学院 Tony Wyss-Coray 团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia 的研究论文。

该研究表明，阿尔茨海默病的根本原因可能是脑细胞中的脂肪堆积。脂质加工运输相关基因——APOE，尤其是APOE4，与阿尔茨海默病的小胶质细胞中脂滴异常积累密切相关，这一发现可能为阿尔茨海默病的预防和治疗开辟了全新道路。

随着全球老龄化浪潮的加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），即俗称的老年痴呆症，其发病率逐年上升，患者常常表现为记忆和行为障碍而无法生活自理，对社会、医疗和家庭造成严重负担。

值得注意的是，阿尔茨海默病的几个遗传危险因素与脂质代谢相关，其中许多脂质基因在患者的胶质细胞中高表达。然而，胶质细胞脂质代谢与阿尔茨海默病病理之间的联系仍然知之甚少。

在这项发表于 Nature 的最新研究中，研究团队将目光聚焦于APOE基因。此前的研究表明，APOE基因编码参与将脂肪滴运送到脑细胞的蛋白质，其一共具有6种不同基因型，分别是，APOE4/E4、APOE4/E3、APOE4/E2、APOE3/E3、APOE3/E2、APOE2/E2，其中前两种基因型与阿尔茨海默病高发病率相关。

脂质积累与阿尔茨海默病的病理变化有关

研究团队探究了APOE变异是否会增加阿尔茨海默病的患病风险。为了找到答案，他们进行了一系列实验：

在第一个实验中，研究团队收集了阿尔茨海默病患者脑组织样本，这些人具有APOE4或APOE3的双重拷贝。通过单细胞RNA测序（snRNA-seq）来鉴定患者脑细胞内的蛋白质差异表达，他们发现了一种名为ACSL1的脂滴相关酶，这种酶能促进脂肪滴进入脑细胞。ACSL1在APOE4基因携带者的脑细胞中高表达，并且ACSL1阳性的小胶质细胞在APOE4/4基因型阿尔茨海默病患者中最为丰富。

阿尔茨海默病小胶质细胞具有由ACSL1定义的脂质转录状态

在另一项实验，研究团队在多能干细胞（hiPSC）来源的小胶质细胞（iMG）中诱导β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累。他们发现，Aβ以APOE依赖的方式诱导ACSL1表达、甘油三酯合成和脂滴积累。

在Aβ刺激后，iMG增加ACSL1表达、甘油三酯合成和脂滴积累

简单来说，在携带APOE4或APOE3变体的人中，Aβ会使其脑细胞积累更多的脂肪。与之相印证，富含脂滴的小胶质细胞条件培养基同样以APOE依赖的方式导致Tau蛋白磷酸化和神经毒性。这些研究结果表明，在APOE4/APOE3携带者的大脑中，β-淀粉样蛋白的积累会促进脂肪进入脑细胞，进而加剧阿尔茨海默病的发生发展。

研究模式图

总的来说，这项发表于 Nature 的研究发现， APOE4基因型促进小胶质细胞向进化保守、适应不良和破坏性的脂滴积累的小胶质细胞（LDAM）状态过渡，以响应包括β-淀粉样蛋白（Aβ）在内的先天免疫触发因素，进一步诱导Tau蛋白磷酸化和神经毒性，加剧阿尔茨海默病的发生发展。这些发现有望为阿尔茨海默病的预防和治疗开辟新道路。