新型靶向PIM1和FGFR1激酶的双重抑制剂抑制结直肠癌体外生长和体内患者来源的异种移植瘤

结直肠癌(CRC)是全球第二大癌症死亡原因。在中国，结直肠癌的发病率一直在上升，这在西方国家很常见。大量研究表明，结直肠癌的发病率和死亡率与以下因素密切相关：遗传变异、种族、家庭、年龄、高脂肪摄入量、红肉消费、肥胖、饮酒、吸烟和缺乏体育活动。

目前，手术和化疗是治疗结直肠癌的主要方法。手术治疗适合于早期确诊的患者。然而，在有症状的患者中，近60%-70%的确诊病例是在后期发现的。尽管使用了积极的临床治疗方案，但由于转移，晚期结直肠癌患者的预后仍然很差。因此，寻找有效的药物制剂和开发新的治疗策略以改善结直肠癌的预后是当务之急。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.005

近日，来自郑州大学的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Novel dual inhibitor for targeting PIM1 and FGFR1 kinases inhibits colorectal cancer growth in vitro and patient-derived xenografts in vivo”的文章，该研究提示，HCI-48对结直肠癌生长的抑制作用主要是通过PIM1和FGFR1激酶的双靶向作用实现的。本工作为今后HCI-48在临床结直肠癌治疗中的应用提供了理论依据。

结直肠癌(CRC)是世界上第二大与癌症相关的死亡原因。Moloney小鼠白血病病毒1型(PIM1)的前病毒整合位点是一种原癌基因，属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，参与细胞的增殖、迁移和凋亡。成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)是一种酪氨酸激酶，参与细胞的增殖、分化和迁移。小分子HCI-48是查尔酮的衍生物，查尔酮是一类已知具有抗肿瘤、抗炎和抗菌作用的化合物。然而，查尔酮抗结直肠癌的潜在机制仍不清楚。

本研究报道HCI-48主要针对PIM1和FGFR1激酶，从而在体外和体内诱导抗结直肠癌生长的作用。计算对接模型显示，HCI-48以ATP依赖的方式抑制PIM1和FGFR1激酶的活性。细胞分析表明，HCI-48通过调节细胞周期蛋白A2，抑制了结直肠癌细胞(HCT-15、DLD1、HCT-116和SW620)的增殖，并诱导细胞周期停滞于G2/M期。

HCI-48还可诱导细胞凋亡，表现为裂解的PARP、裂解的caspase3和裂解的caspase7等凋亡标志物表达增加。此外，HCI-48减弱了PIM1和FGFR1信号通路下游成分的激活。使用患者来源的异种移植(PDX)小鼠肿瘤模型，研究者发现HCI-48治疗减少了高表达PIM1和FGFR1蛋白的移植的结直肠癌组织的PDX肿瘤生长。

HCI-48对FGFR1和PIM1信号通路的影响示意图

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.005

本研究表明，新的小分子合成化合物HCI-48直接抑制PIM1和FGFR1的活性，并减弱其下游信号通路，从而表明HCI-48在体内和体外都能抑制结直肠癌的增殖，研究者认为HCI-48在结直肠癌治疗中的治疗潜力值得进一步研究。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Fanxiang Yin et al. Novel dual inhibitor for targeting PIM1 and FGFR1 kinases inhibits colorectal cancer growth in vitro and patient-derived xenografts in vivo. Acta Pharm Sin B. 2022 Nov;12(11):4122-4137. doi: 10.1016/j.apsb.2022.07.005.