Cell Discov | 重庆医科大学杨培增等团队合作发现中性粒细胞在白塞葡萄膜炎中起重要作用

疾病对女性和男性的影响不同，性别特有的健康差异尤其令人感兴趣。女性和男性之间的免疫反应差异是公认的，但不明确。女性在对抗免疫和感染方面有更有效的免疫反应，但更容易患上自身免疫性疾病，80%的自身免疫性疾病病例是女性诊断出来的。男性更容易患神经退行性疾病和心血管疾病，如帕金森病和心肌梗塞。其中一些病例可能归结为遗传差异，即不同的X染色体失活、性激素水平、性别、行为或生活经历的结果。确定性别相关差异的潜在机制对于制定有效调节免疫反应的方法至关重要。

细胞免疫反应是免疫防御的重要组成部分。中性粒细胞作为先天免疫系统的第一效应细胞，参与多种免疫和炎症过程。在稳态条件下，中性粒细胞在血液和组织中巡逻以检测刺激，在那里它们有助于各种生理功能，包括血管生成、凝血和组织修复。与自身免疫性疾病不同，自身炎症性疾病是一组以先天免疫系统失调而非适应性免疫系统扰动引起的复发性、全身性炎症为特征的炎症性疾病。

Behçet病是一种主要涉及中性粒细胞的异质自身炎症性血管炎，在丝绸之路沿线的男性和非瑞典血统的个体中患病率升高。葡萄膜炎是一种眼内炎症，是Behçet病最严重和最常见的表现之一。虽然中性粒细胞最近被报道为几种全身性自身炎症疾病发病机制的关键因素，包括但不限于Behçet葡萄膜炎(BU)，但对其性别特异性差异的研究很少报道。来自Behçet溃疡患者的循环中性粒细胞的大量转录组分析表明，I型干扰素信号异常、中性粒细胞激活失调和凋亡中性粒细胞清除失败是疾病的标志。单细胞基因表达分析表明，中性粒细胞比以前认为的更加通用和异质。尽管取得了这一进展，但在稳态/自身炎症条件下，对性别特异性单细胞变异的循环中性粒细胞的全面普查仍然不完整，对介导遗传关联的中性粒细胞亚群类型和细胞背景的注释以及循环环境因素的影响仍然具有挑战性。

男性特异性循环外泌体损害BU的非常规中性粒细胞亚群（Credit: Cell Discovery）

该研究对健康个体和自身炎症性Behçet溃疡患者的循环中性粒细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)，以描述与Behçet溃疡免疫结果相关的中性粒细胞组成的性别特异性异质性。更具体地说，该研究确定了非常规中性粒细胞亚群是男性偏向性BU易感性的主要决定因素，并揭示了IFN-α2a可以直接促进非常规中性粒细胞亚群向更具免疫调节性的表型发展。

该研究还确定了遗传因素和循环外泌体对非常规中性粒细胞亚群的负面影响，这也导致了男性对疾病的偏向性。该研究揭示了中性粒细胞参与Behçet溃疡性别特异性免疫结果的细胞过程，这可能指导开发合理的针对中性粒细胞的性别特异性免疫疗法，以使自身炎症性疾病患者受益。