PNAS：新研究揭示宿主免疫系统抑制HSV病毒感染机制

根据世界卫生组织（WHO）的统计，单纯疱疹病毒（HSV）极为常见，影响着全球近三分之二的人口。一旦进入人体，HSV 就会形成潜伏感染，并定期唤醒，导致皮肤上出现疼痛的水泡，通常发生在鼻子和嘴巴周围。虽然 HSV 对大多数人来说只是一种困扰，但对某些人来说，它还会导致危险的眼部感染和脑部炎症，并对新生儿造成危及生命的感染。

科学家们早就知道，这种病毒和宿主的免疫系统在进行一场持久的竞争，但为什么这场战斗在大多数人身上处于停滞状态，而在另一些人身上却会引起严重感染呢？

更重要的是，这场斗争在细胞和分子层面是如何展开的？这个问题一直困扰着科学家，并阻碍着人们对预防或治疗感染的疗法的探索。

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员利用实验室改造的细胞，揭示了宿主和HSV在争夺细胞主导权时所使用的精确手段。他们还揭示了免疫系统如何在细胞控制中心---细胞核---发生的战斗中阻止这种病毒。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“Nuclear interferon-stimulated gene product maintains heterochromatin on the herpes simplex viral genome to limit lytic infection”。

免疫信号蛋白发出战斗号令

这项新的研究揭示了一组名为干扰素的信号蛋白的关键作用，它们能招募其他保护分子，阻止这种病毒建立感染。

一旦进入宿主体内，HSV 就会利用宿主的遗传机制在细胞核内复制自身，从而进行增殖。为此，这种病毒必须战胜宿主的免疫系统。但是，这种病毒和免疫系统在这场较量中使用的许多策略一直是个谜，这使得设计药物来帮助患者战胜这种病毒充满了挑战。

干扰素---因它们能够干扰病原体感染宿主细胞的企图而得名---是免疫系统检测到病毒等微生物存在时释放的信号分子。干扰素发出的求救信号会激活该细胞和其他细胞中产生蛋白的基因，进而阻止病毒从一开始就建立感染。

干扰素在细胞质（填充细胞的胶状液体）中阻止病毒的几种不同机制已广为人知。但干扰素如何对付DNA病毒---那些在细胞核内发动攻击的病毒---却一直难以捉摸。

论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所微生物学与分子遗传学教授David Knipe说，“我们对干扰素和免疫刺激剂如何对付细胞质内的病毒了解很多，但是在此之前，我们对免疫系统如何阻止细胞核内的病毒感染知之甚少。我们的研究结果确定了任何诱导干扰素的治疗方法的作用机制，以及它们如何预防和治疗HSV以及其他疱疹病毒和DNA病毒感染。”

Knipe说，来自这项新研究的见解可能还有助于人们了解其他DNA病毒，包括众所周知的麻烦制造者，如引起单核细胞增多症的爱泼斯坦-巴氏病毒（EBV）、人类乳头瘤病毒、乙型肝炎病毒（EBV）和天花病毒，或许最终还能开发出治疗这些病毒感染的方法。

这些作者说，这些结果确定了干扰素治疗疱疹病毒疾病以及其他治疗方法---比如已对疱疹病毒进行过测试的TLR配体---的作用机制。他们补充说，干扰素的其他新激活剂---比如 cGAS 激动剂---也可能通过这种新确定的机制诱导对疱疹病毒的抵抗性。

这些作者提醒说，目前针对 HSV 和其他 DNA 病毒的任何新的潜在疗法都纯粹是概念性的。任何此类方法都应首先在小鼠等小型动物身上进行测试，然后在大型动物身上进行测试，最后在人类身上进行测试。

描绘病毒军备竞赛的步骤

在这项新研究中，Knipe和论文第一作者Catherine Sodroski发现，一种名为 IFI16 的宿主蛋白被干扰素招募，以多种方式帮助阻止HSV增殖。

IFI16 用来抵御 HSV 的策略之一是在这种病毒 DNA 基因组周围构建并维持一种分子外壳。这种分子“气泡包裹”可以防止这种病毒扩散。这种病毒被包裹起来后，就无法激活 DNA 来表达基因和复制自身。

图片来自PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2310996120。

然而，为了对抗这些保护措施，这种病毒会产生两种叫做 VP16 和 ICP0 的分子，它们可以去除这种包裹，使宿主细胞的保护分子IFI16失活，从而使这种病毒得以增殖。

IFI16 抗击 HSV 感染的另一个机制是中和 VP16 和 ICP0。正常情况下，当细胞不准备抵御病毒入侵者时，细胞核内会存在一些 IFI16。但这种背景水平的 IFI16 不足以击退这些病毒辅助蛋白，因而不足以使这种病毒受到包裹和抑制。

如果没有干扰素向细胞发出召唤，让它招募更多的 IFI16，这种病毒就会在这场军备竞赛中获胜并感染细胞。然而，实验表明，当干扰素信号招募到更高水平的IFI16时，免疫系统就赢了。

这项新的研究呼应了类似的发现，即在IFI16水平升高的临床组织样本中，免疫系统似乎成功地控制了与之密切相关的HSV-2病毒的症状，这就为了解阻止症状爆发的分子机制提供了重要的启示。

利用实验室研究成果改善人类健康

Knipe说，他在大学期间就对疱疹病毒的生物学产生了兴趣，当时他正处于单核细胞增多症的康复期。他把这种好奇心变成了职业。

Knipe实验室研究当 HSV 引起无症状和休眠感染时，分子和细胞水平会发生什么变化。他对宿主免疫系统如何应对 HSV 特别感兴趣。Knipe将研究 HSV 所获得的新见解应用于探索利用 HSV 的遗传物质提供针对 HIV、SARS、西尼罗河病毒和炭疽的疫苗的可能性。

Knipe说，“解开这些病毒如何与宿主细胞核和免疫系统相互作用的基础生物学谜题令人无限着迷，而找到将这些知识应用于抗击疾病的新方法则令人获益匪浅。最令人兴奋的部分是，我们只是触及了我们可以为这场战斗挖掘的深层知识的表面。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Catherine N. Sodroski et al. Nuclear interferon-stimulated gene product maintains heterochromatin on the herpes simplex viral genome to limit lytic infection. PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2310996120.

How the Immune System Fights to Keep Herpes at Bay
https://hms.harvard.edu/news/how-immune-system-fights-keep-herpes-bay