Nat Biotechnol：给免疫细胞“写记忆”！科学家发明不伤DNA的基因开关，抗癌能力有望持久升级

全球每年有近千万人死于癌症，而CAR-T细胞疗法作为免疫治疗的王牌，已在血癌领域创造多个生命奇迹。然而，面对占癌症90%的实体瘤，CAR-T却屡屡受挫，不是被肿瘤微环境“耗竭”，就是因多重基因编辑的毒性而“出师未捷身先死”。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“Integrated epigenetic and genetic programming of primary human T cells”的研究报告中，来自格拉斯通-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所等机构的科学家们带来了破局希望，他们成功开发出了一种全新的“表观遗传编程”技术，能像编写程序一样安全、持久地开启或关闭T细胞中的多个基因，让抗癌战士“自带记忆”，越战越勇。

CAR-T 疗法的核心，是给 T 细胞装个 “癌症导航系统”（CAR 受体），让它精准找到并摧毁肿瘤细胞。但实体瘤像座布满陷阱的城堡，会持续释放信号刺激 T 细胞，导致 T 细胞 “过度劳累” 进入耗竭状态，失去杀伤能力。更麻烦的是，要是想通过基因编辑给 T 细胞 “多 buff 加持”，比如让它穿透性更强、抗耗竭、存活更久，传统 CRISPR 技术得剪断 DNA 双链，很容易引发 DNA 损伤、细胞死亡，甚至染色体异常，简直是 “杀敌一千，自损八百”。

这项研究中，研究人员通过联合研究开发了一种全新的全RNA平台—CRISPRoff与CRISPRon。与传统CRISPR“剪断DNA双链”的粗暴操作不同，这对“表观遗传编辑器”通过在基因启动子区域添加或去除“甲基化标签”，像调光开关一样精准控制基因的“开”与“关”，完全不破坏DNA序列。

在原发性人类T细胞中，CRISPRoff能实现特异性且持久的转录沉默

研究者表示，T细胞会“记住”我们编写的指令，我们只需传递编辑器两三天，但基因沉默效果可以持续数十次细胞分裂，甚至多次免疫激活。研究人员成功实现了对5个基因的同时调控且细胞存活率远高于传统编辑，更令人振奋的是，他们还将遗传工程与表观遗传工程结合：1）用CRISPR Cas12a精准插入靶向癌细胞的CAR受体；2）同时用CRISPRoff沉默RASA2基因（一个抑制T细胞活化的“分子刹车”）。

结果，这批“双强化T细胞”在实验室中历经多次肿瘤挑战仍保持旺盛战斗力，而普通CAR-T细胞早已“精疲力尽”。在白血病小鼠模型中，强化版CAR-T显著提升抑瘤效果与生存率。

研究者表示，该技术最大的优势在于与现有CAR-T生产工艺无缝衔接，只需将研究级试剂替换为临床级版本，即可快速推进至人体试验。文章第一作者Laine Goudy表示，我们不仅为细胞添加导航系统，还系统性地重编程其功能模式，这项数据足以支持某些应用直接进入临床试验。除了癌症，该平台还为自身免疫病、器官移植等领域开辟了新路径，研究者认为，未来可根据不同疾病设计“细胞编程脚本”并打造个性化活细胞药物。

如果说传统基因编辑是“改写生命说明书”，那么这项表观遗传编程技术则是“为细胞写入可持续的执行代码”，其让我们看到，未来的细胞治疗不再局限于“修修补补”，而是迈向可编程、可扩展的精准调控时代。对于那些仍在等待实体瘤突破的患者而言，科学正用更聪明的方式，为免疫细胞注入“不灭的战斗意志”。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Goudy, L., Ha, A., Borah, A.A. et al. Integrated epigenetic and genetic programming of primary human T cells. Nat Biotechnol (2025). doi：10.1038/s41587-025-02856-w