靶向治疗新时代！吉瑞替尼成为全国最佳治疗FLT3突变型AML靶向药
来源：本站原创 2021-05-06 15:23
急性髓系白血病（AML）是常见的血液系统恶性肿瘤。据数据显示，我国AML是最常见的白血病类型，约占60%，每年有5万-8万AML患者急需治疗干预。虽然约有70%的成人AML患者可以通过首次诱导化疗达到完全缓解，但约20%的患者出现复发性或难治性疾病，50%以上的年轻患者和高达90%的老年患者复发率高，远期生存获益差。
急性髓系白血病（AML）是常见的血液系统恶性肿瘤。据数据显示，我国AML是最常见的白血病类型，约占60%，每年有5万-8万AML患者急需治疗干预。虽然约有70%的成人AML患者可以通过首次诱导化疗达到完全缓解，但约20%的患者出现复发性或难治性疾病，50%以上的年轻患者和高达90%的老年患者复发率高，远期生存获益差。
而FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变被认为是驱动基因突变和预后不良的标志，该突变作为AML的治疗靶点，促进了科学家们对FLT3抑制剂的研发。目前，以索拉非尼为代表的第一代FLT3抑制剂为难治复发性FLT3突变阳性AML提供了不错的治疗选择，但接受这些靶向药物治疗患者的治疗安全性和耐药问题亟待解决。
2021年1月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式宣布适加坦®（富马酸吉瑞替尼片，以下统称为吉瑞替尼）用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FLT3突变的复发性或难治性（治疗耐药）AML成人患者。这也就意味着吉瑞替尼成为我国新型，高选择性，口服FLT3抑制剂，同时能抑制与FLT3抑制剂耐药有关的酪氨酸激酶AXL。
中国哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授表示：“FLT3突变的复发性或难治性急性髓系白血病患者亟需全新的治疗选择。作为中国首个获准用以治疗FLT3突变的复发性或难治性急性髓系白血病的靶向治疗药，2020年7月获得NMPA优先审评资格，同时在加速通道下获批，不管初治患者还是复发难治性患者都是一种创新的治疗选择。”
III期临床试验ADMIRAL研究结果，显著延长总体生存，死亡风险更低
吉列替尼是一种有效、选择性、口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂。吉瑞替尼的获批是基于一项全球多中心开放性随机对照的III期临床试验ADMIRAL研究，该研究最终纳入371例血液或骨髓检测到FLT3突变的复发或难治性AML患者，并以2:1比例随机分配，分别接受吉瑞替尼（120毫克）或挽救性化疗。ADMIRAL研究的主要复合终点为总生存期（OS）和伴完全或部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率。该研究结果发表在权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。
研究发现：
1）中位数生存期：比起接受挽救化疗的患者，接受吉瑞替尼治疗能显著延长总生存期（OS）。接受吉瑞替尼治疗的病患总生存期中位数为9.3个月，而接受挽救化疗者为5.6个月；
2）总缓解率（ORR）：与挽救性化疗相比，吉瑞替尼单药使FLT3-ITD突变复发或难治性AML患者的总缓解率从26%提升至68%；
3）不良反应：接受吉瑞替尼后所有等级中最常见的不良反应（发生率 ≥ 10%）为丙氨酸氨基转移酶升高（25.4%）、天冬氨酸氨基转氨酶升高（24.5%）、贫血（20.1%）、血小板减少症（13.5%）、中性粒细胞减少性发热（12.5%）、血小板计数减少（12.2%）、腹泻（12.2%）以及恶心（11.3%）等等。
对于吉瑞替尼的研究结果，马军教授评价道，“吉瑞替尼是第二代I型FLT3抑制剂，能够显著抑制FLT3-ITD突变以及FLT3-TKD突变。在关键研究中，吉瑞替尼治疗FLT3突变复发性或难治性AML患者，显著延长总体生存时间，较挽救性化疗显著降低死亡风险32%，疗效有了显著提升。”
“相较于第一代FLT3抑制剂，吉瑞替尼靶向性强，作用位点仅FLT3突变或与FLT3突变相关的突变位点，且脱靶效应小，因此引起的不良反应可能减少。同时，与化疗或者双抗等疗法相比也会更加安全。而且，接受造血干细胞移植后继续应用吉瑞替尼仍可延长患者生存期。”
根据国内外指南推荐，吉瑞替尼作为携带FLT3突变的复发性或难治性AML患者靶向治疗推荐方案
吉瑞替尼显示出对FLT3 ITD和TKD突变的抑制活性，治疗携带FLT3突变的复发、难治AML具有显著临床优势，被FDA授予治疗AML的突破性疗法资格。2018年在日本和美国先后上市，是全球首个获批用于治疗携带FLT3突变的复发性或难治性AML的FLT3抑制剂，此后相继在欧盟、加拿大、韩国、巴西和澳大利亚等多个国家获得批准。
目前，吉瑞替尼已分别被NCCN指南，ESMO指南推荐作为后续治疗或复发治疗的推荐方案，其中在ESMO指南中作为复发治疗的A级推荐。另外，在吉瑞替尼还未在中国上市时，中国CSCO《恶性血液病诊疗指南2021》推荐吉瑞替尼作为复发/难治性FLT3突变阳性AML患者靶向治疗的首选（一级推荐）。
吉瑞替尼的加速批准，是为中国医生及患者提供全新治疗选择的重要一步。马军教授表示，“吉瑞替尼已在中国正式获批，填补了AML治疗未满足的需求，开创了FLT3突变阳性复发或难治性AML靶向治疗时代。相比于国外临床数据，吉瑞替尼才刚刚在中国上市，仍需要观察更多的真实世界数据，以评估真实疗效和安全性。”
马军教授进一步说道，“与国际相比，在白血病、淋巴瘤治疗方面，我们缺乏First-In -Class创新药，但也看到Best-In-Class的药物越来越多。随着越来越多靶向药物可及，我们也可以试图采用靶向药物联合治疗或与传统的标准化疗方案的策略以期进一步提高疗效，惠及更广泛的AML患者。”
“生命高于一切，生命至上。这是我们国家在2035年大健康提出来的，而且我们要提高肿瘤的五年无病的生存，大约提高15%，任重而道远。我们的最终目标是，尽最大努力使AML患者获得更好的长期生存，无病生存。”最后，马军教授强调到。
而FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变被认为是驱动基因突变和预后不良的标志，该突变作为AML的治疗靶点，促进了科学家们对FLT3抑制剂的研发。目前，以索拉非尼为代表的第一代FLT3抑制剂为难治复发性FLT3突变阳性AML提供了不错的治疗选择，但接受这些靶向药物治疗患者的治疗安全性和耐药问题亟待解决。
2021年1月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式宣布适加坦®（富马酸吉瑞替尼片，以下统称为吉瑞替尼）用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FLT3突变的复发性或难治性（治疗耐药）AML成人患者。这也就意味着吉瑞替尼成为我国新型，高选择性，口服FLT3抑制剂，同时能抑制与FLT3抑制剂耐药有关的酪氨酸激酶AXL。
中国哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授表示：“FLT3突变的复发性或难治性急性髓系白血病患者亟需全新的治疗选择。作为中国首个获准用以治疗FLT3突变的复发性或难治性急性髓系白血病的靶向治疗药，2020年7月获得NMPA优先审评资格，同时在加速通道下获批，不管初治患者还是复发难治性患者都是一种创新的治疗选择。”
III期临床试验ADMIRAL研究结果，显著延长总体生存，死亡风险更低
吉列替尼是一种有效、选择性、口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂。吉瑞替尼的获批是基于一项全球多中心开放性随机对照的III期临床试验ADMIRAL研究，该研究最终纳入371例血液或骨髓检测到FLT3突变的复发或难治性AML患者，并以2:1比例随机分配，分别接受吉瑞替尼（120毫克）或挽救性化疗。ADMIRAL研究的主要复合终点为总生存期（OS）和伴完全或部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率。该研究结果发表在权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。
研究发现：
1）中位数生存期：比起接受挽救化疗的患者，接受吉瑞替尼治疗能显著延长总生存期（OS）。接受吉瑞替尼治疗的病患总生存期中位数为9.3个月，而接受挽救化疗者为5.6个月；
2）总缓解率（ORR）：与挽救性化疗相比，吉瑞替尼单药使FLT3-ITD突变复发或难治性AML患者的总缓解率从26%提升至68%；
3）不良反应：接受吉瑞替尼后所有等级中最常见的不良反应（发生率 ≥ 10%）为丙氨酸氨基转移酶升高（25.4%）、天冬氨酸氨基转氨酶升高（24.5%）、贫血（20.1%）、血小板减少症（13.5%）、中性粒细胞减少性发热（12.5%）、血小板计数减少（12.2%）、腹泻（12.2%）以及恶心（11.3%）等等。
对于吉瑞替尼的研究结果，马军教授评价道，“吉瑞替尼是第二代I型FLT3抑制剂，能够显著抑制FLT3-ITD突变以及FLT3-TKD突变。在关键研究中，吉瑞替尼治疗FLT3突变复发性或难治性AML患者，显著延长总体生存时间，较挽救性化疗显著降低死亡风险32%，疗效有了显著提升。”
“相较于第一代FLT3抑制剂，吉瑞替尼靶向性强，作用位点仅FLT3突变或与FLT3突变相关的突变位点，且脱靶效应小，因此引起的不良反应可能减少。同时，与化疗或者双抗等疗法相比也会更加安全。而且，接受造血干细胞移植后继续应用吉瑞替尼仍可延长患者生存期。”
根据国内外指南推荐，吉瑞替尼作为携带FLT3突变的复发性或难治性AML患者靶向治疗推荐方案
吉瑞替尼显示出对FLT3 ITD和TKD突变的抑制活性，治疗携带FLT3突变的复发、难治AML具有显著临床优势，被FDA授予治疗AML的突破性疗法资格。2018年在日本和美国先后上市，是全球首个获批用于治疗携带FLT3突变的复发性或难治性AML的FLT3抑制剂，此后相继在欧盟、加拿大、韩国、巴西和澳大利亚等多个国家获得批准。
目前，吉瑞替尼已分别被NCCN指南，ESMO指南推荐作为后续治疗或复发治疗的推荐方案，其中在ESMO指南中作为复发治疗的A级推荐。另外，在吉瑞替尼还未在中国上市时，中国CSCO《恶性血液病诊疗指南2021》推荐吉瑞替尼作为复发/难治性FLT3突变阳性AML患者靶向治疗的首选（一级推荐）。
吉瑞替尼的加速批准，是为中国医生及患者提供全新治疗选择的重要一步。马军教授表示，“吉瑞替尼已在中国正式获批，填补了AML治疗未满足的需求，开创了FLT3突变阳性复发或难治性AML靶向治疗时代。相比于国外临床数据，吉瑞替尼才刚刚在中国上市，仍需要观察更多的真实世界数据，以评估真实疗效和安全性。”
马军教授进一步说道，“与国际相比，在白血病、淋巴瘤治疗方面，我们缺乏First-In -Class创新药，但也看到Best-In-Class的药物越来越多。随着越来越多靶向药物可及，我们也可以试图采用靶向药物联合治疗或与传统的标准化疗方案的策略以期进一步提高疗效，惠及更广泛的AML患者。”
“生命高于一切，生命至上。这是我们国家在2035年大健康提出来的，而且我们要提高肿瘤的五年无病的生存，大约提高15%，任重而道远。我们的最终目标是，尽最大努力使AML患者获得更好的长期生存，无病生存。”最后，马军教授强调到。
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