TTPAL通过直接靶向NNMT激活PI3K/AKT信号通路促进胃癌发生

拷贝数改变对于胃癌 (GC) 的发展至关重要。在这项研究中，生育酚 α 转移蛋白样 (TTPAL) 被鉴定为在主要 GC 队列 (30/86) 中高度扩增。多因素分析显示TTPAL高表达与GC患者预后不良相关。TTPAL的异位表达在体外可促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭，在体内可促进小鼠异种移植瘤的生长和肺转移。相反，在体外沉默TTPAL的效果明显相反。

此外，rna测序、共免疫沉淀(Co-IP)和液相色谱-质谱(LC-MS)分析发现TTPAL通过烟碱酰胺- n -甲基转移酶(NNMT)的相互作用和激活的PI3K/AKT信号通路发挥致癌作用。综上所见，TTPAL通过与NNMT合作促进PI3K/AKT通路在胃癌发生中起关键的致癌作用。TTPAL可作为胃癌患者的预后生物标志物。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41388-021-01838-x

胃癌(GC)是一个重要的全球健康问题。胃癌是世界上第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。GC是一种复杂的、高度异质性的疾病，主要是因为它是由遗传改变、表观遗传改变、感染和肿瘤微环境的多重相互作用引起的。根据分子特征，已经确定了胃癌发生和驱动基因的途径，并成为潜在的治疗靶点。新致癌基因及其相关信号通路的识别将有助于识别新的治疗靶点。

拷贝数改变是癌症中常见的体细胞改变，其特征是DNA片段拷贝的增加或减少。在 70% 的原发性 GC 中观察到 20 号染色体 (20q) 长臂的复发性增益和扩增。通过全基因组测序，作者发现位于20q13.12的生育酚转移蛋白样蛋白(TTPAL)在结直肠癌中扩增。TTPAL通过激活Wnt/β-catenin信号促进结直肠肿瘤的发生。通过分析公共癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库，作者发现 TTPAL 在 GC 中经常被扩增，并与其上调的拷贝数变异呈正相关。但TTPAL在胃癌进展中的作用尚不清楚。在本研究中，作者揭示了TTPAL在胃癌中发挥致癌作用，并通过激活PI3K/AKT信号通路阐明了TTPAL的调控背景。TTPAL高表达与胃癌患者生存差相关。TTPAL是胃癌潜在的治疗靶点。

在本研究中，作者证实TTPAL在人GC的mRNA水平和蛋白水平显著上调。TTPAL位于染色体20q13.12, GC中DNA拷贝数增加的共同区域，与胃癌发生有关。TTPAL mRNA过表达与其DNA拷贝数增加呈正相关，推测TTPAL基因扩增有助于其在胃癌中的表达上调。作者研究了TTPAL在胃癌中的表达的临床意义，发现TTPAL的高表达与胃癌患者，尤其是TNM期I期III期胃癌患者的生存差相关。TTPAL是胃癌患者生存不良的独立预测因子。

为此，作者在体外和体内研究了TTPAL在胃癌中的作用。TTPAL在胃癌细胞(BGC823和MGC803)中异位表达促进细胞增殖和集落形成; 而在AGS和MKN74细胞中敲除TTPAL则有相反的效果。TTPAL通过上调细胞周期蛋白D1和CDK4的表达促进了G1- s期的转变，这两种蛋白是细胞周期从G1期过渡到s期的关键调节因子。TTPAL可显著促进细胞增殖，S期细胞增多，增殖标志物PCNA上调，Ki-67指数上调。

TTPAL参与GC PI3K/AKT信号通路的分子机制示意图。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41388-021-01838-x

总之，作者证明TTPAL是一种新的致癌因子，促进胃癌的发生和转移。TTPAL的致癌功能是通过与NNMT直接相互作用激活PI3K/AKT信号通路实现的。TTPAL高表达预示胃癌患者预后不良。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Wenxiu Liu et al. TTPAL promotes gastric tumorigenesis by directly targeting NNMT to activate PI3K/AKT signaling. Oncogene. 2021 Oct 12. doi: 10.1038/s41388-021-01838-x.