折戟！主动撤回HER3-DXd上市申请，默沙东ADC第一枪未能如愿打响

默沙东与第一三共5月29日宣布，自愿撤回其HER3靶向抗体偶联药物HER3-DXd（patritumab deruxtecan）用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌的上市申请。

本次撤回申请的决定，源于即将在2025年ASCO年会上公布的III期HERTHENA-Lung02研究数据。这是一项多中心、随机、开放标签的研究，评估HER3-DXd单药与标准铂类化疗在EGFR突变、三代EGFR TKI治疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效与安全性。

研究共纳入586名患者，其中约六成来自亚洲。结果显示，HER3-DXd组的中位无进展生存期（PFS）为5.8个月，略高于化疗组的5.4个月，差异具备统计学意义（HR=0.77，P=0.011）。在6个月、9个月和12个月等不同时间点，HER3-DXd组的PFS维持率均优于化疗组。

客观缓解率（ORR）方面，HER3-DXd组为35.2%，高于化疗组的25.3%；缓解持续时间亦略有延长。对于基线存在脑转移的患者，中位颅内PFS分别为5.4个月（HER3-DXd组）和4.2个月（化疗组）。

整体疗效结果与2023年公布的II期HERTHENA-Lung01研究基本一致。后者数据显示，HER3-DXd的ORR为29.8%，中位PFS为5.5个月，中位总生存期（OS）为11.9个月。HER3表达水平或EGFR耐药背景对疗效无显著影响；在30例未经放疗的脑转移患者中，中枢神经系统ORR为33.3%。

值得注意的是，虽然HERTHENA-Lung02的OS数据尚不成熟，但从PFS仅有0.4个月的绝对延长来看，未来要在OS上取得显著差异仍具挑战。

安全性方面，两组治疗相关不良事件（TEAEs）发生率均接近100%。HER3-DXd组中，3级及以上不良事件更为常见，尤以血小板减少最显著（30%，而对照组为7.9%）。此外，HER3-DXd组出现14例与药物相关的间质性肺病（ILD），其中两例为5级（死亡）事件，需高度关注。

HER3-DXd曾被视为默沙东与第一三共2023年达成40亿美元ADC合作协议中，最有希望率先上市的产品。此前，双方曾基于II期研究数据显示出29.8%的客观缓解率，申请加速批准，但在2024年遭FDA驳回，原因是第三方生产设施存在问题，而非药物本身的数据缺陷。但此次III期结果的公布，使其疗效方面的说服力也荡然无存。

尽管遭遇挫折，两家公司表示将继续推进HER3-DXd的全球开发。目前，该药物正处于涵盖15种癌症类型的多项临床研究之中。第一三共研发负责人Takeshita博士表示，他们仍对该项目的长期潜力充满信心。

在ADC赛道全面升温的当下，HER3-DXd一度被视为默沙东打响ADC第一枪的关键砝码。2023年，默沙东以40亿美元首付款与第一三共达成重磅合作，携手推进三款ADC产品，其中HER3-DXd是最接近商业化落地的一员，被寄予厚望。但这一押注如今遭遇挫折。

这不仅是HER3-DXd的挫败，更凸显当前ADC竞争格局的白热化。首先，在靶点扎堆的当下，差异化临床数据才是通往监管认可与市场份额的关键；其次，监管对于生存终点、毒性安全的关注，远超早期缓解率所带来的“惊喜”。