MUC21是一种免疫抑制配体，可阻断NK细胞的细胞毒性并抑制T细胞的活化

免疫疗法已成为某些类型癌症的关键治疗选择。免疫检查点抑制剂(ICI)和嵌合抗原受体(CAR)-T细胞在临床试验中的成功促使对其他免疫治疗方法的研究激增。尽管使用这些方法治疗癌症在患者预后方面取得了显著进展，但仍有相当数量的癌症患者对免疫疗法缺乏反应。这部分归因于这些癌细胞使用的免疫抑制机制。因此，确定这些免疫抑制机制，从而制定新的策略来克服癌症患者的免疫治疗耐药性变得至关重要。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02840-9            

近日，来自蔚山大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“A CRISPR activation screen identifies MUC-21 as critical for resistance to NK and T cell-mediated cytotoxicity”的文章，该研究表明MUC21是一种免疫抑制配体，可阻断NK细胞的细胞毒性并抑制T细胞的活化。

免疫疗法对癌症治疗有显著的促进作用，但许多患者对它没有反应，部分原因是肿瘤细胞使用的免疫抑制机制。这些细胞使用免疫抑制配体来逃避免疫系统的检测和消除。

研究者使用覆盖整个人类跨膜亚基因组的CRISPRa (CRISPR激活)文库进行了功能获得筛选，以鉴定能够阻碍nk介导的细胞毒性的表面分子。通过NK和T细胞介导的细胞毒性实验验证MUC21的免疫抑制作用和机制。采用生物信息学工具评估黏液蛋白-21 (MUC21)在癌细胞免疫中的临床意义。

基因筛选显示，癌细胞表面MUC21的表达抑制NK细胞的细胞毒活性和抗体依赖性细胞毒性，但不影响补体依赖性细胞毒性。此外，MUC21的表达通过阻碍抗原识别来阻碍T细胞活化，从而降低了免疫检查点抑制剂抗pd - l1的有效性。此外，MUC21的表达抑制CAR-T细胞和CAR-NK细胞的抗肿瘤功能。

在机制上，MUC21通过产生位阻来促进免疫逃避，阻止癌症和免疫细胞之间的相互作用。生物信息学分析显示，MUC21在肺癌中的表达升高，与细胞毒性免疫细胞浸润和活化减少有关。有趣的是，与对pd -(L)1治疗无反应的非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤相比，MUC21的表达更高。

通过表面体CRISPR激活筛选鉴定NK细胞毒性抗性候选基因

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02840-9

综上所述，MUC21是一种免疫抑制配体，可阻断NK细胞的细胞毒性并抑制T细胞的活化。靶向MUC21可以提供一个机会，通过绕过癌细胞采用的免疫逃避机制来提高免疫治疗的有效性并克服非小细胞肺癌的耐药性。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Dong-hee Lee et al. A CRISPR activation screen identifies MUC-21 as critical for resistance to NK and T cell-mediated cytotoxicity. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Oct 20;42(1):272. doi: 10.1186/s13046-023-02840-9.