《自然》双重磅：改写教科书！科学家首次看清细胞程序性死亡过程，竟是细胞自主将细胞膜切块导致细胞裂解

近日，由瑞士巴塞尔大学Sebastian Hiller、洛桑大学Petr Broz和德国斯图加特大学Kristyna Pluhackova领衔的研究团队[1]，以及由美国基因泰克公司Vishva M. Dixit和Nobuhiko Kayagaki领衔的研究团队[2]，在顶级期刊《自然》上发表的两篇研究论文，让我心潮澎湃。

简单来说，Hiller团队借助于高分辨率的成像技术，解析了膜蛋白NINJ1调节细胞破裂的全过程：当细胞发出程序性死亡的信号之后，NINJ1被激活并在细胞膜表面聚集，形成类似“拉链”的聚合物，像拉开拉链一样打开细胞膜，导致细胞裂解[1]。而Dixit团队则发现，用单抗阻断NINJ1的聚集，可以抑制细胞膜的破裂，保护组织免受损伤[2]。

这两个研究再次证实，细胞程序性死亡导致的细胞破裂，不是被渗透压的变化胀破的，而是细胞用NINJ1自主切割细胞膜，导致细胞解体。毫无疑问，这一发现有重大价值。因为癌细胞对死亡有抗性，而神经退行性疾病等又是细胞死亡导致的，因此这一发现有望给这些疾病的治疗带来革命性的变化。

在我看来，这两篇论文是理解细胞死亡的新里程碑，让我们对细胞的程序性死亡有了颠覆性的认知，我们的教科书也会因此改写。

Hiller团队论文首页截图

事情还得从2021年开始说起。

那一年的1月20日，Dixit和Kayagaki领衔的团队在《自然》发表了一项重要研究成果[3]。

他们为了找到细胞膜破裂的机制，开展了大规模的遗传学筛选，最后找到了一个大小为16kDa的双重跨膜蛋白NINJ1。他们发现，只要敲除编码NINJ1的基因，巨噬细胞响应焦亡、坏死和凋亡的细胞破裂就会受损，即使细胞已经死了，但是就是不破。也就是说，细胞死亡时细胞膜的裂解是受细胞控制的一个自主过程。

正常情况下，双重跨膜的NINJ1蛋白

他们这项开创新研究成果颠覆了“细胞死亡相关的细胞膜裂解是被动过程”这一普遍认知。不过，当时他们并不知道NINJ1是如何调节细胞膜裂解的，对NINJ1介导的细胞膜裂解的生理功能也缺乏认知。今天我们要介绍的这两个研究，就分别解决了上述两个问题。

咱们先来看看Hiller、Broz和Pluhackova团队的研究成果。

借助于超分辨率显微镜，Hiller和他的同事们发现，对于已经下达程序性死亡信号的细胞而言，NINJ1会被激活并结合在一起，将原本摆在细胞膜外的两个α螺旋（α1和α2）插入细胞膜内，随后周边的NINJ1会结合上来，形成更大的聚集体。

NINJ1的聚集

在大约10%的细胞中，Hiller团队观察到长达几微米的NINJ1细丝（有单丝，也有双丝，双丝打开是环状），它们连接着较大的NINJ1聚集体。

超分辨率显微镜下看到的NINJ1聚集体（左图：NINJ1丝，右图：双丝打开后成的环）

至于NINJ1聚集体成究竟是如何打开细胞膜的，Hiller团队从NINJ1聚集体的极性解开了谜团。

他们发现，NINJ1聚集体的两个面极性不同，一面是亲水的（α1和α2螺旋这面），一面是疏水的（α3和α4螺旋那边），这恰好是典型成孔蛋白的特性。

NINJ1聚集体极性的分析

在体外的研究中，Hiller团队将45个完整的NINJ1连在一起，组成一个圆环，发现它们能持久地维持成一个小孔。

完整NINJ1组成的环可以持续打开

而一旦删除NINJ1的α1和α2螺旋，在短短的几十微秒之内，原本打开的圆环就完全关闭了。

失去α1和α2螺旋后，NINJ1环迅速闭合

基于以上研究数据，Hiller团队认为，α1螺旋既能稳定NINJ1丝，又能赋予其可塑性，在细胞膜成孔的过程中发挥着至关重要的作用。而且，NINJ1单丝和NINJ1双丝（环）都可以破坏细胞膜，双丝打开细胞膜的方式与拉链类似。

在Dixit等人的研究中，他们开发了一个名为D1的强效抗NINJ1抗体。研究发现，D1能抑制NINJ1聚集成丝，抑制细胞在焦亡和凋亡的情况下破裂，保护相应的组织免受损伤。

机制示意图

总的来说，这两个研究再次证实，细胞程序死亡相关的细胞膜裂解不是一个被动的过程，而是受细胞自身调控的自主过程。细胞在下达死亡命令之后，NINJ1被激活聚集成丝，导致细胞膜表面形成长达数百纳米到几微米的缺口，最终导致细胞膜裂解。

用Hiller团队论文一作Morris Degen的话来说：“这种方式将细胞膜一块一块地劈开，直到细胞完全瓦解”[4]。

总之，这三个研究打开了一扇新大门，或许会给很多疾病带来新的治疗方向。

一切才刚刚开始，让我们拭目以待。