《自然·癌症》：巨噬细胞竟会借助纤维化环境，给CD8+T细胞“断粮”导致免疫逃逸！

肝癌、乳腺癌、胰腺癌等许多常见癌症发生时，往往都伴有所在器官的纤维化，而且纤维化大多是祸非福，比如胰腺癌微环境的纤维化就帮肿瘤多穿了一层“盔甲”，使治疗药物和免疫细胞难以抵达肿瘤部位，抗癌难度因此陡增。但一项近日发表在《自然·癌症》期刊上的研究显示，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）也会在纤维化的作用下，继续给抗癌治疗上难度。

加州大学旧金山分校的研究者们发现，当感受到乳腺癌肿瘤微环境因纤维化改变导致的基质硬化时，TAMs就会在转化生长因子β（TGF-β）的作用下，启动类似于伤口愈合时的生物合成程序来产生大量胶原，而合成胶原会消耗微环境中的精氨酸，并进一步推动脯氨酸合成和鸟氨酸分泌，使代谢微环境变得对CD8⁺T细胞更为不利，从而抑制了抗肿瘤免疫应答[1]。

论文核心机制总结

其实加州大学旧金山分校的研究者们早就盯上TAMs了，在2020年的一项研究中，研究团队已经揭示TAMs能够驱动乳腺癌微环境胶原交联及基质硬化（stromal stiffening），并以这种促纤维化作用推动癌症进展[2]，但研究者们猜测，纤维化也会反过来影响TAMs的表型乃至代谢行为，于是在专门的小鼠模型（MMTV-PyMT）中进行了实验。

分析显示，当MMTV-PyMT小鼠在8周龄开始发生乳腺肿瘤微环境的纤维化和基质硬化时，微环境内TAMs的基因表达也同步开始改变，与胶原等细胞外基质合成和重塑相关的基因表达显著上调；而只有在TAMs等骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）存在时，肿瘤微环境中才能发生VI型胶原沉积，说明TAMs能直接通过合成胶原相关分子，参与微环境的纤维化进程。

肿瘤微环境纤维化和细胞外基质硬化，会导致TAMs转变为具有合成胶原能力的表型

对外部数据库乳腺癌患者资料的分析也显示，II-IIIA期乳腺癌患者如存在TAMs内胶原合成和重塑相关基因的基因特征，则与生存预后不良显著相关，同时这种基因特征也与肿瘤的免疫表型，即免疫富集型/间质型/沙漠型[3]挂钩，看来主要受害者就是免疫细胞们了。

根据启动子motif分析，研究者们认为最可能在上游调控TAMs的就是TGF-β，此前也有研究显示TGF-β可介导肿瘤微环境的T细胞排斥[4]；在髓系细胞缺少TGF-β信号的小鼠模型中，研究者们果然观察到了肿瘤微环境间质胶原的减少，同时肿瘤体积也明显缩小，因凋亡而死的癌细胞大增，微环境内也有了更多的CD8⁺T细胞浸润，显然是利于抗癌的改变。

接下来就是从代谢角度，分析基质硬化和TGF-β介导的TAMs胶原合成影响免疫应答的机制了，研究者们首先发现微环境内的精氨酸水平会在基质硬化被抑制时显著上升，而精氨酸代谢物中的脯氨酸、鸟氨酸则相应减少，这符合TAMs可通过精氨酸酶1（ARG1）代谢精氨酸、生成鸟氨酸的特征，敲除TAMs的ARG1则会使胶原合成减少，且抗肿瘤免疫增强。

进一步分析显示，TAMs内两条主要的精氨酸代谢途径，即参与脯氨酸合成和生成胶原为主的细胞外基质，都会被TGF-β信号和基质硬化导致的机械应力激活，基质硬化甚至还会使一部分谷氨酰胺转化为脯氨酸；而在TGF-β信号和基质硬化的协同作用下，精氨酸代谢生成的鸟氨酸也显著增多，并随即被分泌到肿瘤微环境中。

大量精氨酸被TAMs代谢掉，对CD8⁺T细胞来说已经非常糟糕了，因为CD8⁺T细胞的数量扩增和细胞毒性作用都高度依赖代谢精氨酸，微环境中的鸟氨酸增多更是雪上加霜：研究者们向小鼠的饮水中加入精氨酸或鸟氨酸，发现以此外源性补充鸟氨酸，会直接减少肿瘤内浸润的细胞毒性CD8⁺T细胞数量，并减弱它们的抗癌能力；就算先用过PD-1抑制剂处理，再加入鸟氨酸也会使免疫激活的效应近乎消失，这种代谢层面的调控可真要命了。

外源性补充鸟氨酸会显著削弱PD-1抑制剂的免疫激活效应

说实话，奇点糕看完论文真是特别同情CD8⁺T细胞，它们浸润到纤维化程度较高的肿瘤，本来就是个历尽艰辛的过程，结果还要被TAMs这些人体里的“内奸”再摆一道，在代谢层面被牢牢吃死，简直是太惨了，本次研究也揭示了纤维化从代谢角度影响抗癌免疫应答的全新探索角度，希望未来也能开发出相应的抗癌疗法吧。

参考文献：

[1]Tharp K M, Kersten K, Maller O, et al. Tumor-associated macrophages restrict CD8+ T cell function through collagen deposition and metabolic reprogramming of the breast cancer microenvironment[J]. Nature Cancer, 2024.

[2]Maller O, Drain A P, Barrett A S, et al. Tumour-associated macrophages drive stromal cell-dependent collagen crosslinking and stiffening to promote breast cancer aggression[J]. Nature Materials, 2021, 20(4): 548-559.

[3]Combes A J, Samad B, Tsui J, et al. Discovering dominant tumor immune archetypes in a pan-cancer census[J]. Cell, 2022, 185(1): 184-203. e19.

[4]Mariathasan S, Turley S J, Nickles D, et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells[J]. Nature, 2018, 554(7693): 544-548.