PNAS: PI-磷酸酶和PI-激酶在调节足体状突起形成过程中的功能串扰

磷脂酰肌醇(PI)是一类较小的磷脂，在多种细胞功能中发挥重要作用，其代谢酶直接参与人类的病理过程。然而，对低丰度的PI如磷脂酰肌醇5-磷酸(PI5P)或磷脂酰肌醇3，5-二磷酸[PI(3，5)P2]的功能知之甚少。

MTM1是一种脂磷酸酶，能将磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)去磷酸化成PI，将PI P2去磷酸化成PI5P。肌小管蛋白1(MTM1)基因突变是X连锁肌小管肌病(XLMTM)的原因，XLMTM是最严重的中央核肌病，在大多数情况下是由于MTM1缺乏导致的。

有趣的是，虽然MTM1在XLMTM中普遍表达，但在XLMTM中只有骨骼肌受到影响，这表明组织特异性交互作用/信号通路的干预介导了MTM1在疾病中的影响。已经开发出一种Mtm1基因敲除小鼠模型，它复制了人类的病理。

来自其他动物模型的研究数据，如果蝇和斑马鱼，支持MTM1在依赖PI3P的膜/囊泡运输中的肌肉功能，以及内体系统的动态平衡，以调节T管组织、细胞器位置、兴奋-收缩耦合和细胞骨架组织。然而，目前对MTM1底物和产物在肌肉形成过程中的作用以及它们在疾病病因学中的作用的了解还不明确。

图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2217971121

近日，来自图卢兹大学的研究者们在PNAS的杂志上发表了题为“MTM1-mediated production of phosphatidylinositol 5-phosphate fuels the formation of podosome-like protrusions regulating myoblast fusion”的文章，本研究揭示了MTM1介导的磷脂酰肌醇5-磷酸的产生促进调控成肌细胞融合的足体样突起的形成。

肌肉发生是一个多步骤的过程，需要对细胞事件进行时空调节，最终导致成肌细胞融合成多核肌管。大多数关于融合机制的主要见解似乎都是从昆虫到哺乳动物的保守的，包括形成足体样突起(PLP)，它向创始细胞施加推动力。然而，管理这一过程的机制仍然知之甚少。

Mtm1基因敲除细胞系的表型特征

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在这项研究中，研究者证明了MTM1是负责产生磷脂酰肌醇5-磷酸的主要酶，而磷脂酰肌醇5-磷酸反过来又驱动PI5P 4-激酶α产生少量的功能性磷脂酰肌醇4，5-二磷酸，它集中在PLP中，含有支架蛋白TKS5，Dynamin-2和融合蛋白Myomaker。总而言之，本研究的数据揭示了PI-磷酸酶和PI-激酶在调节PLP形成过程中的功能串扰。

通过MTM1通过PI5P4Kα在足体样突起中产生PI(4，5)P2的假设模型

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值得注意的是，MTM1的缺失导致PLP的形成受损，导致成肌细胞在早期分化过程中延迟融合。然而，在细胞高度融合的情况下，融合仍然发生，但以一种无序的方式，导致形成较短的、非纺锤形的带有簇状核的肌管。

鉴于Myomaker在成肌细胞融合中的重要作用，这表明它向质膜的转运可能独立于MTM1，或者细胞内的代偿机制可能有助于Myomaker定位到质膜。因此，由于缺乏MTM1而导致的PLP形成缺陷可能导致Myomaker在心肌细胞的质膜上均匀分布，而不是在PLP中浓缩。

这种均匀的分布很可能是时空融合过程的失调，最终导致观察到的表型。综上所述，本研究揭示了涉及MTM1和PI5P4Kα的磷脂酰肌醇转化机制，该机制产生了PI(4，5)P2的功能池，该池积聚在PLP中，在成肌细胞融合的精确调控中发挥关键作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Mélanie Mansat et al. MTM1-mediated production of phosphatidylinositol 5-phosphate fuels the formation of podosome-like protrusions regulating myoblast fusion. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 4;121(23):e2217971121. doi: 10.1073/pnas.2217971121.