神经发育障碍在成年期也可逆转！《Nature》发现重启海马PV神经元可塑性，可挽救自闭症与癫痫

海马体在记忆的形成、储存和提取过程中起着关键作用。在齿状回–CA3/CA2回路中，快速放电的PV阳性中间神经元（PV INs）通过苔状纤维（mossy fibre）依赖的前馈抑制精确调控锥体神经元的活动。PV INs能够自主调节自身内在特性的经验依赖性变化——包括内在兴奋性、突触连接和结构可塑性——这些统称为“经验依赖性PV IN可塑性”。

在神经发育障碍（NDD）中，包括自闭症谱系障碍（ASD）、双相情感障碍、精神分裂症和癫痫，PV IN功能的丧失被认为是核心病理机制之一。然而，传统观点认为这些发育期形成的回路缺陷是不可逆的。

2026年8月12日，哈佛医学院Amar Sahay团队在Nature在线发表题为“Procognitive restoration of PV neuron plasticity in neurodevelopmental disorders”的研究论文，该研究颠覆了这一认知：即使在成年期，恢复PV IN的经验依赖性可塑性也足以逆转NDD模型小鼠的回路缺陷、认知障碍和癫痫发作。

筛选XPGs：寻找PV IN可塑性的“调控开关”

研究团队设计了一种针对特定输入的转录组筛选方法，旨在鉴定成年海马体CA3/CA2亚区中与经验依赖性PV IN可塑性相关的基因（XPGs）的调控因子。他们发现，在ASD、癫痫、双相情感障碍和精神分裂症中，大量上调的候选XPG基因表现出单倍体功能不全——提示NDD中存在经验依赖性PV IN可塑性受损。

在成人CA2/CA3中发现XPGs（图源自Nature ）

Meis2：关键的“修复基因”

在概念验证实验中，研究团队选择了homeobox基因Meis2作为候选XPG基因。在广泛使用的NDD风险小鼠模型中，成年期靶向上调CA3/CA2 PV IN区域的Meis2表达，足以恢复经验依赖性的PV IN可塑性。

从分子到行为的多层次修复

Meis2上调带来的修复效应是多层次的：

回路层面：恢复PV IN的内在兴奋性和前馈抑制功能

网络层面：改善整体及尖波涟漪（SWR）特性——SWR是海马体记忆巩固的关键网络节律

行为层面：空间记忆和社会记忆得到改善

病理层面：癫痫发作得到抑制

相当于“房子地基虽然歪了，但成年后还能用千斤顶把它校正回来——而且校正一个关键螺栓（Meis2），整个房子的稳定性都恢复了”。

意义

需要客观指出的是：该研究目前主要在小鼠模型中验证，Meis2在人类NDD患者中的调控作用和安全性仍需进一步研究。此外，Meis2作为转录因子，其上调可能影响多个下游基因网络，需要精细评估其特异性。

尽管如此，这项研究为NDD治疗提供了全新的范式：它首次证明经验依赖性PV IN可塑性是一种共通机制，可作用于NDD风险基因，在成年后重新建立，从而逆转神经回路、网络兴奋性和认知功能的发育缺陷。对于目前缺乏有效治疗手段的自闭症、癫痫等NDD患者而言，这一发现意味着治疗窗口可能远比我们想象的更长——成年后靶向PV IN可塑性，或许能弥补早期发育的遗憾。正如研究者所言，依赖经验的PV IN可塑性是一种共通机制，可作用于NDD风险基因，在成年后重新建立，从而逆转神经回路、网络兴奋性和认知功能的发育缺陷。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10907-8