Nature：抑制蛋白Cul2-APPBP2可促进米色脂肪生物发生

脂肪组织曾经被认为是一种惰性组织，现在已知它通过分泌调节饥饿和体温的激素，在身体的关键功能中发挥着积极作用。脂肪组织有几个种类：比如，白色脂肪组织（white adipose tissue）储存多余的能量，而棕色脂肪组织（brown adipose tissue）主要燃烧能量。在过去十年中，科学家们已经分离出一种新的脂肪组织，称为米色脂肪组织（beige adipose tissue）。米色脂肪细胞最初是白色脂肪细胞，但在某些情况下具有燃烧能量的棕色脂肪细胞的特征。

越来越多的证据表明，棕色脂肪组织和米色脂肪组织可以预防代谢性疾病，如胰岛素抵抗和糖尿病。增加燃烧能量的米色脂肪组织的产生，已经与代谢健康的大幅改善有关。

如今，在一项新的研究中，来自美国贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员开发出一种变革性的方法来制造更多的米色脂肪细胞。他们确定了一种关键的酶，即Cul2-APPBP2，它能催化PRDM16蛋白的降解，而PRDM16蛋白是米色脂肪生物发生的有效激活剂。相关研究结果于2022年8月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Post-translational control of beige fat biogenesis by PRDM16 stabilization”。

论文通讯作者、贝斯以色列女执事医疗中心内分泌、糖尿病与代谢科研究员Shingo Kajimura博士说，“诱导米色脂肪组织生物发生的最著名的方法是慢性低温驯化（chronic cold acclimation）；然而，慢性低温驯化可能由于血压升高而不安全，此外，冷暴露对大多数人来说是不舒服的。这项新的研究通过提出一种如何控制米色脂肪细胞生物发生的模型而给出一种全新的解决方案。”

基于之前的研究结果：蛋白PRDM16在米色脂肪生物发生中起着关键作用，这些作者进行了一系列的实验，以确定这种蛋白的周转是如何在小鼠的白色脂肪细胞中得到控制的。经过十年的发现，Kajimura及其同事们确定了一种关键酶---一种名为CUL2-APPBP2的E3连接酶复合物---在米色脂肪细胞中分解这种蛋白。

APPBP2是CUL2复合物中催化PRDM16多泛素化的底物受体，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05067-4。

在没有E3连接酶复合物的情况下，PRDM16蛋白激活了米色脂肪细胞所特有的产热基因--抵消了饮食引起的肥胖、葡萄糖耐受不良、胰岛素耐受不良和小鼠血液中脂肪水平异常。科这些作者还观察到，该蛋白抑制了米色脂肪细胞中的破坏性促炎基因，这提出了棕色脂肪和米色脂肪组织对代谢健康作出贡献的另一条途径。

论文第一作者、Kajimura实验室的Qiang Wang说，“我们希望CUL2-APPBP2抑制剂将是刺激米色脂肪生物发生和安全地改善代谢健康的有效方法。我们如今正在寻找特异性抑制剂来阻断这种E3连接酶复合物。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Qiang Wang et al. Post-translational control of beige fat biogenesis by PRDM16 stabilization. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05067-4.