华中科技大学发表最新Science子刊论文

DNA 损伤反应抑制剂（DDRi）所表现出的抗肿瘤活性，部分可归因于其增强免疫反应的能力。然而，DDRi 对淋巴细胞具有毒性，尤其是当 DDRi 与其他靶向细胞周期检查点激酶的疗法联合使用时，这种联合治疗能够卵巢癌患者对 DDRi 的耐药性，但会引发淋巴细胞毒性，并给患者带来不良影响。因此，有必要开发不同的 DDRi 治疗方案。

2025 年 8 月 13 日，华中科技大学同济医学院附属同济医院方勇教授、高庆蕾教授团队合作，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Sequential treatment with PARPi and WEE1i enhances antitumor immune responses in preclinical models of ovarian cancer 的研究论文。

该研究表明，在卵巢癌的临床前模型中，先使用多聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi），再使用细胞周期检查点激酶 WEE1 抑制剂（WEE1i）的序贯治疗，相比单药治疗或联合治疗，能够更有效地根除癌症，引发更强的抗肿瘤免疫反应。

在这项最新研究中，研究团队系统地评估了在卵巢癌中，针对不同治疗时间线，DDR 抑制剂（DDRi）对肿瘤免疫微环境（TIME）所引发的变化。

多聚ADP核糖聚合酶（PARP）是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶，它通过识别结构损伤的 DNA 片段而被激活，被认为是 DNA 损伤的感受器，在 DNA 损伤修中发挥重要作用

通过单细胞分析，研究团队发现，先使用多聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi），再使用细胞周期检查点激酶 WEE1 抑制剂（WEE1i）的序贯治疗，与单药治疗和联合治疗相比，在体内能更有效地根除癌症，并引发更强的抗肿瘤免疫反应。

无论是序贯治疗方案还是同时治疗方案，都能在癌细胞中诱导致死性 DNA 损伤并激活 cGAS-STING 通路，但在序贯治疗方案下，T 细胞的存活率更高。蛋白质组学分析表明，在接受 DDRi 治疗后，T 细胞从 DNA 损伤中恢复的速度比癌细胞更快。

在高级别浆液性卵巢癌小鼠模型以及治疗耐药的卵巢癌患者来源的异种移植小鼠模型中，免疫检查点抑制剂疗法和 CAR-T 细胞疗法联合序贯治疗比单药治疗更有效。

总的来说，这项研究证明，PARPi 和 WEE1i 的序贯治疗使 T 细胞免受严重 DNA 损伤，并激活了癌细胞中的 cGAS-STING 通路，这表明通过改变治疗方案可以优化抗肿瘤免疫和控制肿瘤生长。