Nat Med：肠道微生物组在CAR-T细胞癌症免疫治疗中发挥关键作用

在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心（DKFZ）、以色列魏茨曼科学研究所、美国南佛罗里达大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员发现肠道微生物组可能调节对CAR-T细胞疗法在治疗B细胞淋巴瘤患者时的的疗效。在开始CAR-T细胞疗法治疗之前，从患者的肠道微生物组中获得的个性化肠道微生物组信息可以准确预测他们随后对这种治疗的反应性，但条件是这些患者没有预先进行广谱抗生素治疗。相关研究结果于2023年3月13日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy”。

来自人体研究和临床前实验的越来越多的证据表明，肠道微生物组可能会调节T细胞驱动的癌症免疫疗法（比如免疫检查点阻断）的疗效。靶向CD19的CAR-T细胞疗法（下称CD19 CAR-T细胞疗法）为某些形式的难治性和复发性B细胞白血病或淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。但是这种免疫疗法因在反应性方面存在相当大的异质性而受到阻碍。最多只有40%的患者能获得完全和长期缓解。

在这项新的研究中，这些作者发现肠道微生物组可能调节CD19 CAR-T细胞疗法在治疗B细胞白血病和淋巴瘤患者时的的疗效。这项规模最大的前瞻性研究对172名先前多轮化疗失败的淋巴瘤患者进行了跟踪，从CAR-T细胞疗法启动前一直到启动两年后。有趣的是，20%接受诸如美罗培南（meropenem）、哌拉西林-他唑巴坦（piperacillin–tazobactam）或头孢吡肟（cefepime）之类的广谱（“高风险”）抗生素治疗的患者，与接受其他抗生素治疗的患者和治疗前未使用抗生素的患者相比，对随后的CAR-T细胞治疗的临床反应有所改变。

然而，这种与抗生素相关的CAR-T细胞疗法反应的降低并不是由抗生素本身的作用所驱动，而是由于在开始CAR-T细胞疗法之前接受“高风险”抗生素治疗的患者与未接受抗生素治疗的患者相比，往往具有更高的治疗前肿瘤负荷和系统性炎症。这些不利的治疗前条件使得随后的CAR-T细胞治疗效果不佳。

重要的是，从分析中排除这些混杂的“高风险”抗生素治疗患者使得这些作者能够确定患者接受CAR-T细胞治疗前的肠道微生物组与随后的免疫治疗临床反应（包括患者的生存率）之间的强大的以前被掩盖的关联性。

为了进一步加强治疗前的初始肠道微生物组和CAR-T细胞疗效之间不受地域、饮食和其他“当地”混杂因素影响的联系，这些作者接下来使用了在德国患者身上训练的机器学习模型，然后在美国患者身上进行验证。重要的是，这些模型能够有效地预测治疗结果，但只有在排除了接受“高风险”抗生素治疗的患者之后才会如此。

抗生素暴露对靶向CD19的CAR-T细胞治疗淋巴瘤患者生存结局和毒副作用产生的影响。图片来自Nature Medicine, 2023, doi:10.1038/s41591-023-02234-6。

换句话说，这项新的研究表明淋巴瘤患者治疗前的肠道微生物组可以帮助预测他们对后续CD19 CAR-T细胞治疗的反应，除非他们的微生物组被广谱抗生素破坏。他们确定了能够预测CAR-T细胞疗效的几个关键肠道微生物组特征，包括拟杆菌（Bacteroides）、瘤胃球菌（Ruminococcus）、优杆菌（Eubacterium）和阿克曼菌（Akkermansia）物种。其中，阿克曼菌还与这些患者较高的基线外周T细胞水平有关。

总体来说，这项新的研究揭示了肠道微生物组和CAR-T细胞治疗结果之间的紧密联系。论文共同第一作者Christoph Stein-Thoeringer认为这可能有助于开发出一种基于肠道微生物组的CAR-T细胞治疗结果的预测方法。

此外，这些研究结果可能会使人们更好地了解不同患者的不同CAR-T细胞激活、持久性和临床疗效。该研究还强调需要进一步探究肠道微生物组和癌症免疫治疗结果之间的因果关系。

论文共同通讯作者Eran Elinav博士说，“这些令人振奋的发现体现了我们独特的肠道微生物组特征的潜力，可以作为包括癌症在内的多种人类疾病和治疗反应的可能标志物加以利用。随着进一步的研究，我们希望基于肠道微生物组的诊断和治疗方法将被纳入精准肿瘤学领域。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Christoph K. Stein-Thoeringeret al.  A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy. Nature Medicine, 2023, doi:10.1038/s41591-023-02234-6.