Nature | 免疫与衰老的交汇：新发现为抗衰老带来新希望

在探索衰老奥秘的过程中，研究人员发现了一些令人兴奋的线索。一项关于干细胞和免疫系统的研究发现，通过调整干细胞内的蛋白质，竟然能够使年老的实验室小鼠恢复活力，它们的毛发变得更加光滑，行动也变得更加敏捷。这项研究由Carolina Florian博士领导，她发现这种治疗不仅延长了小鼠的寿命，还让它们在老年时保持了良好的身体状况。Florian博士目前就职于西班牙巴塞罗那的Bellvitge生物医学研究所。

免疫系统：健康衰老的关键

随着时间的推移，我们的免疫系统会逐渐衰弱，这可能是衰老带来的负面影响的原因之一。研究人员认为，免疫系统可能是实现健康衰老的关键。在小鼠实验中，通过恢复两种关键类型免疫细胞之间的平衡，老年小鼠的免疫系统变得更加年轻，从而提高了它们对疫苗的响应能力以及抵御病毒感染的能力。这些发现表明，免疫系统的老化可能是推动身体其他器官老化的驱动力。

免疫细胞的老化

人类的免疫系统是一个复杂的系统，由多种细胞和分子组成，共同工作以形成发育、抵御感染、帮助伤口愈合以及清除可能癌变的细胞。然而，随着年龄的增长，免疫系统的效率开始下降，其组成也开始发生变化。在老年时期，人们更容易受到各种传染性和非传染性疾病的侵袭，并且对疫苗的保护作用也变得更有抵抗力。免疫系统由两个主要部分组成：快速反应的先天免疫系统（innate system），它不分青红皂白地摧毁入侵的病原体；以及更为精确的适应性免疫系统（adaptive immune system），其组成部分学会识别特定的外来细菌和病毒，并产生针对它们的抗体。骨髓中的造血干细胞（Haematopoietic stem cells）产生系统两翼的免疫细胞。它们分化成两大类——淋巴细胞（lymphoid）和髓系细胞（myeloid），这些细胞随后进一步分化。淋巴细胞主要负责适应性免疫，包括B细胞（产生抗体）、T细胞（帮助攻击入侵者并协调复杂的免疫反应）和自然杀伤细胞（natural killer cells, NK cells），它们摧毁受感染的细胞。髓系细胞包括大量主要参与先天免疫的细胞类型。随着人们年龄的增长，免疫系统的一个早期变化是胸腺（thymus）的萎缩，这在青春期后开始。胸腺是T细胞的熔炉，但到了30多岁时，许多组织已经变成了脂肪，大幅降低了新T细胞的产生量，减弱了免疫系统的力量。此外，随着年龄的增长，T细胞的功能也会发生变化，它们在识别感染性病原体方面变得不那么专一。

衰老与炎症

血液中循环的不同类型免疫细胞的比例也会发生变化。髓系细胞与淋巴细胞的比例明显偏向髓细胞，这可能会引发炎症。此外，越来越多的免疫细胞变得衰老，这意味着它们停止复制，但并不死亡。体内的任何细胞都可能变得衰老，通常在被突变损伤时发生。一旦处于这种状态，细胞开始分泌炎症信号，标记自己以待销毁。这是在年轻时运作良好的重要的抗癌和伤口愈合机制。但随着年龄的增长，太多的损伤累积——以及免疫细胞本身也变得衰老——这种机制就会崩溃。衰老的免疫细胞被衰老组织发出的炎症信号吸引，分泌它们自己的炎症分子。因此，它们不仅未能正确清理，而且还加剧了损害周围健康组织的炎症。这种现象被称为“炎症性衰老”（inflammaging）。

应对衰老的策略

许多研究人员正试图从非常不同的角度应对衰老。许多方法暗示，对免疫系统的非常短期治疗可能具有长期效果，将副作用保持在更可控的最小范围内。一种方法是直接对付衰老的免疫细胞，使用药物来移除它们或阻断它们分泌的炎症因子。一些药物——如已获批准用于治疗某些癌症的dasatinib，以及作为抗氧化剂膳食补充剂市场销售但未获批准为药物的quercetin——已知能减少与衰老相关的衰老加速，数十项临床试验正在测试它们对各种与年龄相关疾病的影响。

免疫增强

在马萨诸塞州波士顿的Tornado Therapeutics的首席执行官、研究员Joan Mannick领导的一系列临床试验中，证明了在接种疫苗之前对老化的免疫系统进行刺激的价值。这些试验测试了rapamycin的类似物和其他具有类似机制的药物，这些药物针对免疫系统，并且已获批准用于预防器官移植排斥和治疗某些癌症。这些药物阻断了mTOR，mTOR对许多生理功能至关重要，并在老年时变得失调。在接受流感疫苗接种前几周，试验参与者接受了足够低以避免副作用的药物剂量治疗。这种治疗方案改善了他们对疫苗的反应，并增强了他们的免疫系统抵抗病毒感染的能力。但rapamycin可能会增加感染的易感性并影响新陈代谢，因此Mannick正计划进行具有更安全特性的类似药物的试验。

逆转衰老

另一种尚未进入临床的方法是部分重新编程免疫细胞，试图逆转已经衰老的细胞的时钟。这涉及将细胞短暂暴露于已知能在成体细胞中诱导多能状态的转录因子混合物中。Sebastiano及其同事已经在人类细胞中展示了这一过程可以纠正随衰老发生的表观遗传变化。他共同创立了一家初创公司，使用该技术来尝试对抗CAR T的癌症疗法中的问题，在这种疗法中，T细胞在体外被工程化以针对并摧毁的癌细胞。

但T细胞可能在返输给患者之前就已经衰老。在生产过程中恢复它们的活力将使生产更快、更稳健。Florian的方法也旨在体内产生更健康的免疫细胞。血液中的HSCs会随着年龄的增长而积累表观遗传变化，它们的环境也会随着年龄的增长而改变。这导致细胞内的蛋白质更对称地排列——一个被称为极化（polarization）的过程——这将干细胞分化的平衡转移到髓系细胞而不是淋巴细胞。Florian的研究使用一种名为CASIN的化合物进行了为期四天的治疗，这种化合物抑制了这一过程的一部分以纠正极化，并帮助小鼠延长了寿命。当将未经治疗的老龄小鼠的HSCs移植到接受CASIN治疗的老龄小鼠中时，研究团队看到了同样的延长寿命的效果。Florian接下来希望将她的工作带入临床。作为第一个案例研究，她认为她的药物治疗可能支持人们在接受癌症化疗后免疫系统的再生。

免疫衰老研究的挑战

免疫衰老研究面临一些基本挑战。一个挑战是与所有器官的衰老研究共享的——无法精确测量衰老。去年，一个学者联盟聚集在一起，开始就衰老的生物标志物达成共识——这将在研究人员寻求监管机构批准抗衰老疗法时至关重要。另一个挑战是难以确定是什么使一个免疫细胞独一无二。直到最近，很难证明免疫细胞的哪些亚型位于哪里，以及它们如何随着时间变化。但是，诸如单细胞RNA测序之类的技术，该技术可以定量分析单个细胞中表达的基因，已经加强了分析。例如，去年11月发表的一项关于小鼠和人类血液中免疫细胞的大型研究揭示了55个亚群。其中只有12个随着年龄而变化。随着如此多的研究线索汇聚在一起，研究人员谨慎地希望免疫系统确实能成为健康衰老的关键杠杆。