陈椰林团队发现快速抗抑郁机制，为开发无致幻副作用的快速抗抑郁药物奠定基础

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心陈椰林课题组在 Nature Neuroscience 期刊发表了题为：GluN2A mediates ketamine-induced rapid antidepressant-like responses 的研究论文。

该研究报道了原来极少被关注的一种NMDA受体亚型——GluN2A，才是艾司氯胺酮抗抑郁的直接作用靶点，而之前研究的焦点GluN2B并非真正靶点。此外，艾司氯胺酮的致幻效果并不依赖于GluN2A，为基于该靶点开发无致幻副作用的快速抗抑郁药物提供了理论依据。 

这项颠覆主流理论的研究让陈椰林团队付出了巨大艰辛，初期实验中屡屡碰壁，直到后来做完全部实验才发现，前期依据主流理论作出的预测几乎完全错误。整个研究耗时8年多，陈椰林研究员表示，做研究时有很多细节必须“抠”得很清楚，有时候光靠阅读文献远远不够，因为如果你的发现跟主流观点一致，说明你的研究没有取得突破。

在这项研究中，研究团队使用了多种GluN2A基因敲除小鼠进行了行为学和电生理评估，发现GluN2A的缺失足以缓解小鼠的抑郁样行为，并且氯胺酮的抗抑郁活性依赖于GluN2A的存在，但是非氯胺酮类的抗抑郁药物起效则并不需要GluN2A（图一）。  

图1：GluN2A发育期敲除和成年后敲除均有抗抑郁样行为效果，且MK-801和氯胺酮的抗抑郁作用依赖于GluN2A。 

此外，该研究还发现氯胺酮类药物诱导的跟致幻相关的精神分裂样行为则并不依赖于GluN2A，而且成年小鼠中GluN2A的缺失也并不诱导精神分裂样行为（图二），证明了氯胺酮类药物的致幻副作用并非来自对GluN2A的抑制，为开发出来没有致幻效果的快速抗抑郁药物提供了可能途径。  

图2：成年后敲除GluN2A不引起与致幻相关的精神分裂样行为，且MK-801（氯胺酮类似药物）诱导精神分裂样表型并不依赖于GluN2A。 

机制上来讲，基于间接证据的传统观点一般认为氯胺酮的抗抑郁活性主要来源于对抑制性神经元活性的调控。而该研究提供的直接证据充分表明GluN2A介导的快速抗抑郁活性完全来自于兴奋性神经元，与抑制性神经元无关，而GluN2A主要是通过影响兴奋性海马神经元的可兴奋性来起作用的（图三）。 

图3：MK-801和氯胺酮处理能增强海马区兴奋性神经元的可兴奋性，且该作用依赖于GluN2A，而非GluN2B。 

综上所述，该工作首次揭示了以GluN2A为直接靶点的一个快速抗抑郁机制，提出了通过该机制开发没有致幻效果快速抗抑郁药物的新理论。基于该理论，陈椰林课题组与朱继东课题组合作开发了一系列的快速抗抑郁先导药物。临床前研究发现，这些药物的副作用的确远小于艾司氯胺酮。 

陈椰林研究员表示，相关药物研发有望明年进入临床试验阶段，让我们一起期待一款造福数亿人的抗抑郁症新药正式面世。

该论文的共同第一作者为博士生苏桐慧、卢毅，以及技术员付朝颖，陈椰林研究员和耿泱副研究员为论文共同通讯作者。该研究工作得到了来自中国科学院和上海市科委等项目的资助。