《自然》：首次揭示阳光诱发罕见白血病的机制！

在这个阳光普照、紫外线系数暴涨的季节，没有任何物理防护或者化学防护，咱是真不敢出门。且不说，会由于衣物长短不一导致胳膊腿儿晒得层层叠叠的黑，更不能辜负了那些昂贵的补水抗衰护肤品啊。

阳光或室内日光浴中的紫外线穿透皮肤后，会增加细胞内的活性氧，并对DNA造成不可逆的损伤。如果长期暴露于强烈的紫外光线下，这些不利因素积累，则会导致提前衰老，甚至引起黑色素瘤等皮肤癌。另外，过度紫外线暴露也会损害到眼睛。

万万没想到的是，扛着火热朝阳来上班的奇点糕刚坐下，就看到一篇近日发表在《自然》期刊上的文章说，紫外线暴露竟然还和罕见白血病挂上了钩[1]。

美国麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所的Volker Hovestadt、Peter van Galen，Andrew A.Lane等人发现，一种称为母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的罕见白血病，其发病部位大多始于太阳容易照射到的皮肤，且癌前细胞中常发生的Tet2基因功能性缺失突变。分析结果表明，紫外线照射会导致皮肤处正常白细胞死亡，而拥有这种基因突变的BPDCN癌前细胞则不会；另一方面，紫外线辐射还能进一步引发癌前细胞的更多遗传突变，促使其恶性转化为肿瘤细胞。

论文首页截图

想不通。紫外线的“毒”，怎么还能深入骨髓？？？

这得先说道一下白血病的发病过程。

在正常的身体组织中，由于衰老、应激等事件的发生，变异体细胞的存在和克隆扩增很常见，但大多成不会恶化为肿瘤细胞。作为血液系统的恶性肿瘤，白血病的发生也是如此。只不过，携带有潜在致病基因变异的白细胞在造血组织骨髓中分化、成熟后，可能不会原地不动地恶化为肿瘤细胞，而是顺着血液流经全身。

在环游过程中，这些癌前白细胞被证明会引发特定器官的炎症，但不清楚其它器官组织是否会反过来促进其恶性转化。

看到这里，好像有点儿明白了，癌前白细胞估计是在皮肤附近出差时遭到了紫外线袭击。现在咱们来跟着研究者们看看怎么回事。

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）是一种罕见的侵袭性白血病，起源于携带相关基因变异的前体浆样树突细胞（pDCs）。相比于其他白血病类型，BPDCN十分特殊，其最初的病变通常局限于皮肤，并没有明显的血液或骨髓受累，不过大多数患者最终还是发展为全身性疾病。

因此，探索BPDCN的发病和进展机制，可以帮助我们了解皮肤等组织部位对血液循环系统中的癌前白细胞会有什么影响。

BPDCN虽然是血液肿瘤，但最初仅表现于皮肤

在这项研究中，研究者们利用多种基因组学和单细胞分析技术，对16名BPDCN患者的骨髓和皮肤样本进行分析和对比，鉴定了癌前pDC细胞和BPDCN肿瘤细胞的遗传特征。

他们发现，在骨髓中完成克隆扩增、携带潜在致病基因变异的pDC细胞，经血液循环时，会在皮肤等多种组织器官中不断获得新的突变。即使患者接受治疗后，这些癌前细胞可能也不会完全清除，导致疾病复发。

更重要的是，结果显示，患者皮肤的BPDCN肿瘤细胞或癌前细胞中明显富集与紫外线辐射相关的基因突变特征，在未受累的骨髓样本中则无法观察到。

果然，癌前细胞在皮肤处遭遇了紫外线的攻击

这让研究者们关注到BPDCN的临床表现上。

他们观察到，BPDCN初始病变出现在头部、颈部、上背部、胸部中心等常常暴露在阳光下的皮肤部位；发生疾病进展时，受累皮肤部位更加广泛，平时晒不到的地方也会出现病变。

另外，遗传学分析结果表明，紫外线损伤的积累先于恶性转化。

种种迹象指出，在癌前pDC细胞彻底黑化为肿瘤细胞这件事上，紫外线没少出力！

不同阶段BPDCN的皮肤受累部位，“先晒先得”

随后，研究者们假设，紫外线诱导的DNA损伤通过破坏肿瘤抑制因子或激活致癌基因，引发了癌前pDC的恶性转化。结果发现并非如此。

于是他们想到了另一种可能性。

正常情况下，健康皮肤中的pDC细胞数量并不多。但是如果出现皮肤损伤，比如紫外线晒伤，就会有一大群pDC细胞被叫过来干活，进行抗病毒、介导自身免疫以及伤口愈合。在临床上，大量聚集在皮肤处的pDC细胞可以通过紫外线光疗消除，有助于缓解皮肤炎症。

在这里，研究者们也观察到，正常的pDC对于紫外线诱导的细胞死亡效应高度敏感。可是，那些癌前pDC细胞，居然抗住了紫外线的攻击。具体来看，携带潜在BPDCN致病基因的pDC细胞，大多具有Tet2基因功能性失活突变。而研究者们发现，Tet2基因表达缺失，可以帮助pDC细胞在紫外线的照射中存活下来。

简单而言，紫外线相当于给皮肤处的pDC细胞“取其糟粕，去其精华”，害死正常工作的pDC细胞，筛选留下发生Tet2基因突变的癌前pDC细胞，顺便还附赠更多的SETD2、CDKN2A等基因突变。受到紫外线”强化“的异常白细胞，除了会在常常暴露于紫外线的皮肤处原地恶化为肿瘤细胞，也会随血液流动传播到其它部位，比如原本没有受累的骨髓。

紫外线选择留下异常pDC细胞，并赋予新的突变

总体来说，Volker Hovestadt、Peter van Galen，Andrew A.Lane等人在探索BPDCN的发病过程时，发现皮肤暴露于紫外线辐射是导致癌前白血病恶性转化的关键因素。另外已有研究表明，小儿急性B淋巴细胞白血病等类型白血病中，也能观察到白细胞具有紫外线辐射相关的基因突变。研究者们表示，未来将进一步探索皮肤等组织器官特异性环境对白细胞恶化的影响，以及考察紫外线辐射在免疫疗法中的作用。

当然，咱不是说一点儿太阳光都不能见，主要是需要避免没有任何防护的过度暴晒。毕竟，紫外线有助于人体产生维生素D，而且还与痴呆风险降低相关。