Ange Chem Int Ed：开发出一种能抑制与阿尔兹海默病相关的神经退行性过程的新型分子

2022年1月29日 讯 /生物谷BIOON/ --与淀粉样β肽类（Aβ）结合的铜离子或能作为活性氧自由基形成的催化剂，从而导致与阿尔兹海默病（AD）相关的神经病理性退化。近日，一篇发表在国际杂志Angewandte Chemie International Edition上题为“A Water-Soluble Peptoid Chelator that Can Remove Cu2+ from Amyloid-β Peptides and Stop the Formation of Reactive Oxygen Species Associated with Alzheimer's Disease”的研究报告中，来自以色列技术学院等机构的科学家们通过研究开发了一种人工分子，其或能抑制阿尔兹海默病的发生，这种分子能分解毒性化合物复合体Cu–Aβ，从而抑制被认为与阿尔兹海默病发病相关的细胞死亡。

图片来源：Pixabay/Pete Linforth

铜离子是机体中多种细胞结构和功能的关键组分，但其积累却会导致细胞毒性，并引发多种危险的状况，比如氧化性压力、心血管疾病、大脑神经变性疾病（包括阿尔兹海默病等）。参与阿尔兹海默病发生的机制之一就是损伤大脑细胞的自由基的形成，其是由Cu–Aβ等形成的氧化剂，而Cu–Aβ则是铜离子和β淀粉样蛋白组成的复合体，如今研究人员已经知道，该复合体的分解以及从淀粉样蛋白中去除铜或许会预防细胞死亡，进而抑制疾病发生，铜的提取是通过螯合作用来完成的，即利用结合铜离子的分子并将其从淀粉样蛋白中提取出来。

然而，这并不是一项简单的挑战，因为螯合剂必须满足多项关键的化学和动力学条件，包括稳定性和抗氧化-还原反应，同样重要的是，螯合剂在提取铜的过程中不育锌离子结合，因为其对于神经元功能非常重要，但当其与淀粉样蛋白结合时并不会引起的毒性，如果螯合剂不与锌离子结合，其就会继续与铜离子结合，但如果与锌离子结合的话，与铜离子的结合就会被抑制。

图片来源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202109758

这篇研究报告中，研究人员成功开发了一种能满足所有这些要求的新型人工螯合剂，这种名为P3的螯合剂是一种肽类样水溶性的合成性分子，其能有选择性地执行任务，并与铜强烈结合形成复合体CuP3，并能从淀粉样蛋白中提取出铜，通过这样做，其就会抑制甚至压制有害氧化剂的形成，但并不会产生新的氧化性过程，虽然其能结合锌离子，甚至从淀粉样蛋白中提取锌离子的速度要比提取铜离子的速度快，但与锌离子的结合力却较弱，这就会使得锌-淀粉样蛋白复合体不稳定，所以实际上P3主要会与铜离子结合；而通过制造一种新型的稳定性复合体，其就能抑制有害氧化剂（比如NO或ROS）的形成，从而就会中和淀粉样蛋白的毒性。

综上，本文研究结果表明，研究者所得到的研究结果结合类肽类的生物可利用性或许就会使得P3成为一种在阿尔兹海默病背景下的优秀候选药物。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Anastasia E. Behar, Dr. Laurent Sabater, Dr. Maria Baskin, et al. A Water‐Soluble Peptoid Chelator that Can Remove Cu 2+ from Amyloid‐β Peptides and Stop the Formation of Reactive Oxygen Species Associated with Alzheimer's Disease, Angewandte Chemie International Edition (2021). DOI:10.1002/anie.202109758