EMBO：复旦大学马竞/张天宇/宋楠等发现眼皮下垂元凶，并揭示其在骨骼肌发育中重要作用

先天性上睑下垂是一种主要由上睑提肌发育不良或功能障碍引起的疾病，它既影响视力又影响外貌，遗传因素在其发病机制中发挥着关键作用，这种病症常常是严重的先天性肌病中一系列表型表现的一部分。与先天性上睑下垂相关的基因突变也可能导致更广泛的骨骼肌发育障碍。值得注意的是，上睑下垂往往是先天性肌病的最早症状之一，是更广泛肌肉受累的早期信号。

因此，当新生儿出现“眼皮耷拉”（先天性上睑下垂），背后可能隐藏着更严重的肌肉发育问题。然而，尽管已知其具有遗传基础，但针对先天性上睑下垂遗传机制的研究，目前仍十分有限。

近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的研究团队在 EMBO Molecular Medicine 期刊发表了题为：FOXK2 in skeletal muscle development: a new pathogenic gene for congenital myopathy with ptosis 的研究论文。

该研究首次揭示了 FOXK2 基因突变是导致先天性肌病伴随上睑下垂的关键病因，凸显了其此前未被认识到的在骨骼肌发育中的作用，拓展了我们对 FOXK2 在正常发育和疾病中作用的理解。此外，该研究还发现，辅酶 Q10 是 FOXK2 基因突变引起的先天性肌病伴上睑下垂的潜在治疗策略。

这项研究不仅解开了一个困扰医学界多年的遗传谜题，将更开辟了从能量代谢角度治疗肌肉疾病的新方向。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院马竞、张天宇，郑州大学医学院郝冰涛及复旦大学基础医学院马端为论文共同通讯作者。复旦大学基础医学院吴培瑄、向阳以及复旦大学附属眼耳鼻喉科医院宋楠为论文共同第一作者。感谢大连市妇女儿童医疗中心陶哲以及华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院毛冰提供了珍贵的临床样本。

眼皮下垂背后的基因谜团

先天性上睑下垂，看似外观问题，实则是眼睑提肌发育异常的警报。在中国，每千名儿童中平均有 1.8 人患病，其中约 75% 与遗传相关。传统认知中，ZFHX4 和 COL25A1 是主要致病基因，但仍有大量病例无法解释。

在这项新研究中，研究团队通过对 5 个患病家族的全外显子测序和桑格测序，首次锁定了 FOXK2 基因的 5 种新型突变。

关键发现：

携带 FOXK2 突变的患者眼睑肌肉呈现肌纤维排列紊乱；

突变导致 FOXK2 蛋白稳定性下降，功能受损。

动物实验揭秘：从斑马鱼到小鼠的基因灾难

研究团队构建了两种动物模型，以揭示 FOXK2 功能缺失引发的连锁反应：

1、斑马鱼模型

敲除 foxk2 基因后，幼鱼体长缩短 20%，游动速度下降 60%；

骨骼肌纤维呈现“竹节状”异常排列。

2、小鼠模型

肌肉干细胞特异性敲除 Foxk2 基因后，小鼠肌肉质量减轻 35%；

具有中心核的肌纤维数量增多，这是骨骼肌发育不良的标志；

线粒体膜电位下降 50%，ATP 产量减少45%。

线粒体危机：肌肉发育的隐形杀手

深入机制研究发现，FOXK2 通过双重途径调控细胞能量工厂——线粒体：

1、基因调控：直接激活抗氧化基因 CRY1，抑制促凋亡基因 PDK4；

2、染色质重塑：维持线粒体相关基因区域的染色质开放状态。

临床证据显示，患者眼睑肌肉中 PDK4 表达升高 3 倍，CRY1 下降 70%，导致活性氧堆积，加速肌细胞损伤。

治疗曙光：辅酶 Q10 逆转肌肉异常

在基因治疗尚未成熟的当下，该研究发现，辅酶 Q10 治疗 2 周后：

Foxk2 突变小鼠肌肉中 ATP 水平恢复 85%；

线粒体结构损伤减少 60%，肌纤维成熟度提升 40%。

总的来说，该研究通过全外显子组测序和桑格测序，在五个患有先天性肌病伴上睑下垂的家系中发现了 FOXK2 基因突变。foxk2 基因缺失的斑马鱼表现出骨骼肌发育不良和活动能力下降，而骨骼肌干细胞（MuSC）中 Foxk2 基因缺失的小鼠则出现全身骨骼肌异常。进一步分析表明，FOXK2 缺乏会损害 C2C12 细胞的肌源性分化，并破坏小鼠 MuSC 和 C2C12 细胞中的线粒体稳态。挽救实验证实了 FOXK2 突变的功能缺失效应。辅酶 Q10 治疗改善了 Foxk2 缺陷小鼠的线粒体功能，并缓解了骨骼肌发育缺陷。初步的组学分析表明，FOXK2 通过调节其结合位点的染色质可及性直接调控线粒体功能相关基因的表达。

这项研究确定了 FOXK2 是先天性肌病伴上睑下垂的一种新的致病基因，并强调了其在骨骼肌发育和线粒体稳态中的关键作用，为潜在的诊断和治疗提供了见解。

这一发现为先天性上睑下垂的遗传病因提供了新视角，确定了 FOXK2 是先天性肌病伴上睑下垂的一种新的致病基因，强调了其在骨骼肌发育和线粒体稳态中的关键作用，该研究为开发预防和治疗这些疾病的策略铺平了道路。