Cell：新研究使得开发更有效的整合素抑制剂成为可能

说出一种生物功能，一类叫做整合素（integrin）的蛋白可能参与其中。整合素家族的24个成员让细胞能够相互附着，并附着在它们周围的基质上。它们帮助细胞决定变成什么、去哪里、如何对其环境做出反应，以及何时生长、分裂或死亡。

整合素的普遍性和多功能性也意味着，当携带它们的细胞出现问题时，这些蛋白可以促成从自身免疫性疾病到癌症在内的一系列疾病。

迄今为止，美国食品药品管理局（FDA）已经批准了六种减少特定整合素活性的药物，以治疗多发性硬化症和溃疡性结肠炎等疾病，并防止血凝块的形成。然而，令科学家、医生和病人失望的是，其他有希望的候选药物在临床试验中失败了，并降低了整合素作为治疗靶标的潜力。在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和波士顿儿童医院的研究人员发现了这些药物失败的一个原因，并提供了一种潜在的解决方案。相关研究结果发表在2022年9月15日的Cell期刊上，论文标题为“A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors”。

这些作者仔细研究了一种参与血液凝固的整合素，结果发现治疗两种靶向不同整合素的在临床试验中失败的药物无意中促进整合素进入它们的 “开启（on）” 位置，从而潜在地增强整合素的活性而不是抑制它。他们发现，当进入“关闭”位置时，整合素含有一个由一系列化学键固定住的水分子。当整合素遭受激活时，它就会喷出这个水分子。

一旦他们了解了发生了什么，这些作者就能够设计整合素阻断剂，通过用一个氮原子固定住水分子从而诱使这种参与凝血的整合素进入“关闭”位置。进一步的测试表明，水分子在其他整合素中发挥着同样的作用，这表明该团队的策略可以更广泛地发挥作用。这些发现为药物开发开辟了一条更清晰的道路，并加深了科学家们对整合素如何正常发挥作用的理解。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.008。

波士论文共同通讯作者、哈佛医学院和波士顿儿童医院的Timothy Springer教授说，“同样的水利用设计原理已经被扩展到另一种整合素，而且结构信息表明科学家们可以设计药物来靶向整合素家族的其他成员，以治疗造成巨大痛苦的疾病。在一个既具有科学意义又具有医学意义的项目上从事研究工作总是令人欣慰。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Fu-Yang Lin et al. A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.008.

2. A general chemical principle for creating closure-stabilizing integrin inhibitors
https://phys.org/news/2022-09-chemical-principle-closure-stabilizing-integrin-inhibitors.html