PNAS：新型基因疗法或能通过减少钠离子水平来治疗人类慢性疼痛

目前研究人员在直接靶向作用电压门控钠通道（VGSC，voltage-gated sodium channel）NaV1.7的小分子的研究上尚未在临床中取得成功。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Identification and targeting of a unique Na V 1.7 domain driving chronic pain”的研究报告中，来自纽约大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型的基因疗法，其能通过间接调节特殊的钠离子通道来帮助治疗人类慢性疼痛。

这种在细胞和动物中进行测试的创新性疗法之所以能成为可能，是因为研究人员发现了一种调节蛋白与NaV1.7钠离子通道相结合从而控制其活性的精确区域；这项研究在理解NaV1.7钠离子通道的潜在生物学机制方面迈出了重要的一步，或有望帮助开发缓解机体慢性疼痛的新型疗法。慢性疼痛是一种重要的公共健康问题，其影响着大约三分之一的美国人口，科学家们渴望开发出比阿片类药物更加有效且更为安全的止痛药。

钠离子通道在疼痛的产生和传递中扮演着非常关键的作用，因为其对神经细胞或神经元彼此之间的交流沟通至关重要；名为NaV1.7的特殊钠离子通道或能作为一种治疗人类疼痛的潜在靶点，此前研究人员发现其在罕见的遗传性疼痛障碍患者中扮演着重要角色。在某些家庭中，编码NaV1.7的基因突变会导致大量钠离子进入细胞，从而引起机体剧烈的疼痛感，而在其它家庭中，阻断NaV1.7的突变则会导致机体完全没有疼痛感。多年以来，科学家们一直在研究尝试开发出新型疼痛疗法来选择性对阻断NaV1.7，但效果甚微，于是研究者Khanna等人采取了一种不同的方法，其并不是阻断NaV1.7，而是剪接利用名为CRMP2的蛋白来对其进行调节。

研究者Khanna说道，CRMP2能与钠离子通道相互交流并调节其活性，从而就会允许更多或更少的钠离子进入通道，如果通过抑制Nav1.7和CRMP2之间的相互作用来阻断其对话的话，或许就能减少钠离子的摄入量，从而就会促使神经元安静下来，这样机体的疼痛感就减轻了。此前研究人员开发了一种小分子来通过靶向作用CRMP2从而间接调节Nav1.7的表达，这种化合物能成功控制细胞和动物模型机体的疼痛，而且目前研究人员正在研究其在人类中的应用；但尽管这种化合物的应用取得了成功，仍然存在一个关键问题，即为何CRMP2仅会与NaV1.7钠离子通道相互作用，而不是与同一家族的其它8个钠离子通道相互交流。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2217800120

这项研究中，研究人员在NaV1.7中确定了CRMP2蛋白能与钠离子通道相结合从而来调节其活性的特殊区域，他们发现，该区域对于NaV1.7是特殊的，因为CRMP2并不会直接与其它的钠离子通道相结合。这或许就让研究人员非常兴奋，因为如果去掉NaV1.7通道的特定部分，CRMP2的调节作用就会丢失。为了限制CRMP2和NaV1.7之间的相互交流，研究人员从该通道中创造了一种肽类，其能对应于CRMP2与NaV1.7结合的区域，随后他们将该肽插入到了腺相关病毒中从而将其运输到神经元中并抑制NaV1.7的功能；利用病毒将遗传物质运输到细胞中是基因治疗的主要方法，目前其已经被成功用于治疗血液疾病、眼部疾病和其它的罕见疾病中。

研究者表示，这种工程化的病毒被注射到了经历疼痛的小鼠中，包括对触觉、热或寒冷，以及化疗所引起的外周神经病变，当一周到10天后，研究人员对这些动物进行评估后发现，其机体的疼痛感都被逆转了。Khanna说道，我们发现了一种新方法，其能利用工程化的病毒（含有一小块来自我们所有人都有的蛋白质遗传物质）来感染神经元，从而有效治疗疼痛，目前我们正处于基因治疗的一个重要时刻的边缘，而这种在慢性疼痛中的新应用只是最新的研究例子。

研究人员还在多个物种中重复了其抑制NaV1.7功能的研究发现，包括啮齿类动物、灵长类动物和人类的细胞等，尽管后期研究人员还需要进行更多的研究，但本文研究或许就是一个非常有希望的迹象，其表明他们的方法或有望转化为人类的治疗方法。目前研究人员迫切需要开发出新型疼痛疗法，包括化疗引起的神经病变的癌症患者，研究人员的长期目标是开发一种新型的基因疗法，从而让患者能更好地治疗这些疼痛疾病并改善其生活质量。综上，本文研究结果支持CRMP2调节性序列（CRS，CRMP2 regulatory sequence）结构域或许是治疗人类慢性神经性疼痛的可靶向作用区域。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kimberly Gomez,Harrison J. Stratton,Paz Duran, et al. Identification and targeting of a unique Na V 1.7 domain driving chronic pain, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2217800120