bioRxiv：西安交大新成果！脑肠轴中短链脂肪酸水平升高或会加剧精神分裂症疾病进展！

2020年4月28日 讯 /生物谷BIOON/ --精神分裂症是一种神秘的破坏性精神性疾病之一，然而目前研究人员并不清楚其背后的潜在病理学机制，精神分裂症的免疫/炎症假说认为，失调的免疫过程会与神经系统相互作用来促进患者的病理学表现；然而如今越来越多的研究证据发现，异常的免疫反应会促进精神分裂症患者的持续性病理生理性改变，而并不仅仅是疾病的进展；大量研究表明，肠道微生物组在塑造机体免疫系统功能上扮演着关键角色，肠道微生物能提供特殊的免疫刺激信号来激发外周先天性免疫系统，并诱导炎性细胞因子水平的上升，肠道微生物与宿主免疫系统之间的相互作用主要是由微生物所产生的小分子代谢物所介导的，而短链脂肪酸（SCFAs，Short chain fatty acids）就是肠道中最丰富的微生物代谢产物，其在机体免疫调节和微生物-肠-大脑之间的交流沟通上扮演着关键角色。

图片来源：The Conversation

大量研究都发现，精神分裂症患者体内的微生物菌群会出现功能失调的表现，而此前研究人员发现，精神分裂症患者机体中相同的肠道微生物改变会促进小鼠出现精神分裂症样的异常机体行为；此外，研究人员还利用宏基因组关联性研究分析（MWAS）识别出了83种与精神分裂症相关的细菌群落，并在精神分裂症患者体内的肠道微生物中发现了27种发生改变的神经活性，其中就包括SCFA的产生；研究者还发现，多种在精神分裂症患者肠道中水平较高的细菌都能够产生SCFA，其中就包括角双歧杆菌等；目前研究人员并不清楚是否在精神分裂症患者体内存在SCFA产生的异常调节，以及肠道菌群的功能失调是否与患者机体异常的免疫激活有关。

近日，一篇发表在预印版平台bioRxiv上题为“Role of short-chain fatty acids in the gut-brain axis in schizophrenia： contribution to immune activation and pathophysiology in humans and mice”的研究报告中，来自西安交通大学第一附属医院等机构的科学家们通过研究调查了肠道菌群-SCFA-免疫轴之间的相互作用在精神分裂症发病机制中所扮演的关键角色，尤其是在精神分裂症相关的免疫激活方面。研究者表示，考虑到肠道菌群和SCFA在塑造机体免疫力中所发挥的作用，他们推测，功能失调所诱发的SCFA的上调或许会促进精神分裂症患者机体的免疫激活和异常行为表现。

本文研究结果表明，肠道微生物所产生的SCFA及其相应的肠道菌群在精神分裂症患者的肠道中水平会升高，而且肠道中SCFA水平的增加与精神分裂症患者机体的免疫激活直接相关，患者机体免疫激活所带来的微生物组的特征性表现为多样性的增加、产生SCFA细菌和炎性相关细菌的水平均会升高；而SCFAs对培养中的外周血单核细胞免疫反应的影响依赖于供体的免疫激活状态，来自免疫激活的精神分裂症患者的小分子血清滤液则会增加健康志愿者机体中外周血单核细胞的炎性反应；除此之外，研究人员还发现，青春期小鼠机体中SCFAs水平的缓慢升高会诱导成体小鼠机体出现神经性炎症即精神分裂症样的行为，而在出生前就暴露于免疫激活的小鼠，当其成年后机体中SCFAs的水平缓慢增加则会增强其出现精神分裂症样行为的风险。

图片来源：Feng Zhu， et al. bioRxiv (2020) doi：10.1101/2020.04.11.021915

研究者认为，肠道微生物衍生/产生的SCFAs或许是脑肠轴异常调节的关键子，其主要会通过增强精神分裂症患者机体的免疫激活反应来进一步引发患者的病理学进展；他们推测，如果通过干预SCFA信号或靶向破坏产生SCFA的细菌或许有望预防或治疗精神分裂症，此外，当选择免疫疗法来作为精准化精神病疗法时，需要密切监测患者机体的免疫激活状况。

这项研究中，研究人员进行动物研究揭示了SCFAs在精神分裂症患者机体免疫激活和异常大脑功能中所扮演的关键角色，而且利用精神分裂症小鼠模型进行研究后研究者揭示了微生物衍生的SCFAs（乙酸盐和丙酸盐）与免疫激活和认知功能损伤之间的关联。研究者指出，青春期小鼠过量摄入SCFA会诱发机体出现某些精神分裂症相关的行为，包括焦虑水平升高、空间记忆和社会行为受损等；尽管目前研究者并不清楚SCFA诱发小鼠行为异常的分子机制，但某些神经通路或会直接影响SCFA的产生，包括负面代谢效应、神经性炎症、小胶质细胞激活等。

最后研究者表示，这项研究中我们发现，肠道微生物功能失调所诱导的SCFA的过量产生或许能作为精神分裂症患者机体免疫激活的上游介导子，通过对人类和小鼠的研究表明，因肠道微生物功能失调所诱发的SCFA水平增加及随后全身性的免疫激活或会引发患者出现大脑认知损伤，因此，产生SCFA的肠道菌群-血清SCFA-免疫激活轴或许有望作为一种新型的治疗性靶点帮助研究人员开发治疗精神分裂症的新型疗法。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Feng Zhu， Wei Wang， Qingyan Ma， et al. Role of short-chain fatty acids in the gut-brain axis in schizophrenia： contribution to immune activation and pathophysiology in humans and mice， bioRxiv (2020) doi：10.1101/2020.04.11.021915