Nature：揭示聚合酶θ和δ在聚合酶θ介导的末端连接中起着至关重要的作用

我们的 DNA 并非坚不可摧。在我们的一生中，DNA 会因自然和环境因素而断裂。值得庆幸的是，我们的身体有专门的酶和途径，可以通过几种不同的机制（即 DNA 修复途径）将断裂的 DNA 粘合在一起。

然而，有些癌症会为了自身的利益而劫持这些途径。在一项新的研究中，美国北卡罗来纳大学医学院生物化学与生物物理学系的Susanna Stroik博士和Dale Ramsden博士及其团队研究了一种鲜为人知的 DNA 修复途径，即聚合酶θ介导的末端连接（polymerase theta-mediated end joining, TMEJ）。相关研究结果于2023年11月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Stepwise requirements for polymerases δ and θ in theta-mediated end joining”。

该途径在许多遗传性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者（特别是那些涉及 BRCA1 和 BRCA2 基因突变的患者）中被发现上调，这项新的研究对该途径进行了逐步阐述，新知识可能会带来新的癌症疗法。

Stroik说，“携带这些乳腺癌突变的人，他们的癌症依赖聚合酶θ的修复途径来维持肿瘤的存活和修复癌组织中的DNA损伤。如今，我们对这一途径有了更多的了解，理论上科学家们可能制造一种药物来破坏癌细胞中这一途径的关键部分，而不是使用传统的化疗方法，因为传统的化疗方法会在破坏癌细胞的同时破坏健康细胞。”

发现聚合酶θ

在所有 DNA 修复途径中，TMEJ 是最难以捉摸的。2003 年，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的杰出教授Richard Wood博士在聚合酶θ 的首次表征中发挥了关键作用。

在接下来的 15 年中，包括伍德实验室、Ramsden实验室和Gupta实验室在内的多个实验室将聚合酶θ与 DNA 修复（TMEJ）和癌症联系起来。随后，北卡罗来纳大学教堂山分校校友、佛蒙特大学微生物学与分子遗传学教授Sylvie Doublié博士首次破解了聚合酶θ的结构。

这些研究人员与来自宾夕法尼亚州立大学和纽约大学的其他科学家们一起，致力于准确了解 哪些步骤参与TMEJ途径，以及聚合酶θ执行或不执行其中哪些步骤。

在这些合作者的帮助下，Stroik利用各种前沿实验方法填补了我们对 TMEJ 途径认识的空白。至关重要的是，她发现另一种叫做聚合酶δ的聚合酶与聚合酶θ使用一种伙伴系统来协助它完成这一修复途径。

一种独特的伙伴系统

Stroik的研究表明，聚合酶θ擅长某些事情，但不擅长其他事情。Stroik说，“聚合酶θ会犯很多错误，而且它无法一次性产生较大的DNA片段。整个发现的美妙之处和优雅之处在于，有两种不同的聚合酶交替地在这一途径的不同步骤起作用，并相互帮助。”

当DNA双链发生断裂时，DNA 的两条链会在同一位置被切断，就像剪刀剪断发辫一样。聚合酶θ迅速行动，抓住两条DNA单链，将最靠近断裂处的碱基对匹配起来，并将它们固定在一起。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06729-7。

不过，这往往会在DNA末端留下一些残余的单链 DNA侧翼片段。聚合酶δ跳出来切断多余的单链DNA侧翼片段，让聚合酶θ有足够的空间开始合成新的DNA，以填补DNA链上的空隙。最后，聚合酶δ最后一次介入，帮助聚合酶θ完成合成。

Stroik还有另一项突破性发现：聚合酶θ和聚合酶δ彼此在物理上连接在一起。这一新信息对于希望通过靶向这种相互作用开发新的癌症治疗药物的开发人员来说，可能特别有用。

癌症治疗潜力

由于许多癌症都利用 TMEJ 途径来维持肿瘤的存活，因此许多人都在研究开发能够干扰该途径的药物，从根本上阻止癌症的自我修复，从而导致其最终死亡。

Stroik和Ramsden的这项新研究将有助于正在进行的针对聚合酶θ和δ的基础研究，同时也有助于目前正在进行临床试验的称为聚合酶θ抑制剂的新型抗癌药物。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Susanna Stroik et al. Stepwise requirements for polymerases δ and θ in θ-mediated end joining. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06729-7.

Scientists piece together DNA repair pathway implicated in breast, ovarian and prostate cancers
https://medicalxpress.com/news/2023-11-scientists-piece-dna-pathway-implicated.html