JACS：新开发的跳舞分子可以在3天内使软骨再生

2021年11月，美国西北大学的研究人员推出了一种可注射的新疗法：利用快速移动的“跳舞分子（dancing molecule）”修复组织并在严重脊髓损伤后逆转瘫痪（Science, 2021, doi:10.1126/science.abh3602，详情参见生物谷先前新闻报道：Science：重大突破！因脊髓损伤而瘫痪的患者新福音！一次注射新型两亲超分子肽纤维支架在4个星期内让瘫痪的小鼠恢复行走能力）。

如今，同一研究小组又将这种治疗策略应用于受损的人类软骨细胞。在一项新的研究中，这种疗法在短短四小时内就激活了软骨再生所需的基因表达。仅仅三天后，人体软骨细胞就产生了软骨再生所需的蛋白成分。相关研究结果于2024年7月25日在线发表在Journal of the American Chemical Society期刊上，论文标题为“Supramolecular Motion Enables Chondrogenic Bioactivity of a Cyclic Peptide Mimetic of Transforming Growth Factor-β1”。

他们还发现，随着跳舞分子运动的增加，治疗效果也在增加。换句话说，跳舞分子的“舞蹈”运动对触发软骨生长过程至关重要。

论文通讯作者、西北大学的Samuel I. Stupp教授说，“如今，我们在两种完全互不关联的细胞类型（关节中的软骨细胞以及大脑和脊髓中的神经元）中观察到了这种效果。这让我更加确信，我们可能发现了一种普遍现象。它可能适用于许多其他组织。”论文第一作者为Stupp 实验室研究生 Shelby Yuan。

问题大，解决方案少

据世界卫生组织（WHO）统计，截至2019年，全球有近5.3亿人患有骨关节炎。骨关节炎是一种退行性疾病，随着时间的推移，关节组织会发生坏死，是一种常见的健康问题，也是导致残疾的主要原因。

对于患有严重骨关节炎的患者来说，软骨会磨损得很薄，以至于关节基本上变成了骨头上的骨头---中间没有缓冲。这不仅会带来难以置信的疼痛，患者的关节也无法再正常运作。此时，唯一有效的治疗方法就是进行关节置换手术，但这种手术既昂贵又具有侵入性。

Stupp 说，“目前的治疗方法旨在延缓疾病进展或推迟不可避免的关节置换手术。没有再生选择，因为人类在成年后没有再生软骨的固有能力。”

什么是 “跳舞分子”？

Stupp和他的团队认为，“跳舞分子”可能会促进顽固组织的再生。跳舞分子是Stupp实验室之前发明的，它是由数万至数十万个分子组成的合成纳米纤维的集合体，对细胞具有强大的信号作用。通过它们的化学结构调整它们的集体运动，Stupp发现这些运动的分子可以迅速找到细胞受体并与之适当接触，其中细胞受体也在不断运动并在细胞膜上极为密集分布。

图片来自Journal of the American Chemical Society, 2024, doi:10.1021/jacs.4c05170

进入体内后，这些合成纳米纤维会模拟周围组织的胞外基质。通过与胞外基质的结构相匹配、模拟生物分子的运动以及并为受体加入生物活性信号，它们能够与细胞进行通信。

Stupp 说，“细胞受体会不断移动。通过让我们的分子运动、‘跳舞’，甚至暂时跳出这些称为超分子聚合物的结构，它们就能更有效地与细胞受体连接。”

运动很重要

在这项新的研究中，Stupp 和他的团队研究了对软骨形成和维护至关重要的一种称为转化生长因子β-1（TGFb-1）的特定蛋白的受体。为了靶向这种受体，他们开发了一种新的环状肽，这种环状肽能模拟这种蛋白的生物活性信号。

接着，Stupp团队将这种环状肽加入两种不同的分子中，这两种分子相互作用，在水中形成超分子聚合物，其中每种分子都具有相同的模拟 TGFb-1 的能力。他们设计了一种具有特殊结构的超分子聚合物，使其分子能够在这些大的集合体中更自由地移动。然而，另一种超分子聚合物则限制了分子的运动。

Stupp 说，“我们想修改结构，以便比较两种运动程度不同的系统。其中一种超分子运动的强度要比另一种大得多。”

虽然这两种超分子聚合物都能模拟激活 TGFb-1 受体的信号，但分子快速移动的超分子聚合物要有效得多。在某些方面，它们甚至比自然界中激活 TGFb-1 受体的蛋白更有效。

Stupp 说，“三天后，暴露在移动性更强的长分子集合体中的人类软骨细胞产生了更多让软骨再生所需的蛋白成分。对于软骨基质中的一种成分（即胶原蛋白 II）的产生，含有能激活TGFb-1受体的环形肽的舞蹈分子甚至比在生物系统中具有这种功能的天然蛋白更有效。”

下一步是什么？

Stupp团队目前正在动物实验中测试这些系统，并添加其他信号，以便开发出高度生物活性的疗法。

Stupp 说，“随着在人类软骨细胞研究中取得的成功，我们预测软骨再生在高度转化的临床前模型中使用时将会大大增强。它应该会发展成为一种用于关节软骨组织再生的新型生物活性材料。”

Stupp 实验室还在测试舞蹈分子再生骨骼的能力，目前已经有了很有希望的早期结果，很可能在今年晚些时候发表。与此同时，他还在人体器官组织中测试这些舞蹈分子，以加快发现和优化治疗材料的进程。

Stupp团队还在继续向FDA提出申请，希望获得批准进行临床试验，以测试脊髓修复疗法。Stupp 说，“我们开始看到‘跳舞分子’这一基本发现所能应用的范围之广。通过化学设计来控制超分子运动似乎是提高一系列再生疗法疗效的有力工具。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Shelby C. Yuan et al. Supramolecular Motion Enables Chondrogenic Bioactivity of a Cyclic Peptide Mimetic of Transforming Growth Factor-β1. Journal of the American Chemical Society, 2024, doi:10.1021/jacs.4c05170.