CAPItello-291III期试验结果：Capivasertib联合芙仕得与芙仕得相比降低晚期HR阳性乳腺癌40%的疾病进展或死亡风险

CAPItello-291 III期试验的详细结果显示，对激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）低表达或阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，在内分泌治疗中或治疗后（使用过或没有使用过CDK4/6抑制剂）复发或进展后，采用阿斯利康的capivasertib联合芙仕得（通用名：氟维司群），与安慰剂联合氟维司群相比，无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的改善¹。结果在近日的2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上以口头报告的形式公布。

结果显示，在总体试验人群中，capivasertib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群相比，疾病进展或死亡的风险降低了40%（基于风险比[HR] 0.60，95%置信区间[CI] 0.51-0.71；P=<0.001；中位PFS为7.2月：3.6月）¹。 在AKT通路生物标记物改变的人群中，capivasertib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群相比，疾病进展或死亡的风险降低了50%（HR 0.50，95%CI 0.38-0.65；p=<0.001；中位数为7.3个月：3.1个月）¹。 AKT通路（PI3K/AKT/PTEN）的改变在乳腺癌中经常发生，影响多达50%的HR阳性晚期乳癌患者^2-4。

伦敦癌症研究所和英国皇家马斯登NHS基金会的分子肿瘤学教授，CAPItello-291的主要首席研究员Nicholas Turner博士表示：“这些数据显示capivasertib是晚期HR阳性乳腺癌患者的新治疗选择，具有改变临床实践的潜力。重要的是，这种潜在的first-in-class疗法显示，在那些对内分泌疗法和CDK4/6抑制剂耐药治疗后仍有进展的患者中，它能延缓疾病进展。”

阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤治疗领域研发负责人Susan Galbraith表示：“Capivasertib是第一个在III期试验中被证明对晚期HR阳性、HER2低表达或阴性乳腺癌患者有效的同类疗法，给这个一直存在治疗差距的领域带来重要进展。我们相信，在所有患者和生物标志物阳性人群中都显示出疗效的这些结果可以重塑HR阳性乳腺癌的治疗，capivasertib能够成为患者的一个重要的新选择。”

试验结果摘要：CAPItello-291¹

HR，风险比；CI，置信区间；PFS，无进展生存期；ORR，客观反应率。

在整体试验人群中capivasertib联合氟维司群组的确认客观反应率（ORR）为22.9%，而安慰剂联合氟维司群组为12.2%，在生物标志物改变的人群中，ORR分别为28.8%和9.7%¹。尽管在分析时总生存（OS）数据还不成熟，但早期数据令人鼓舞¹。该试验将继续评估OS，作为一个关键的次要终点。

capivasertib联合氟维司群治疗的安全性与之前评估这种联合用药的试验中观察到的相似¹。在整体试验人群中，20%及以上患者在使用capivasertib联合氟维司群时最常见的任何级别的不良事件（AEs）是腹泻（72.4%）、恶心（34. 6%）、皮疹（包括皮疹、斑疹、斑丘疹和瘙痒性皮疹；38%）、疲劳（20.8%）和呕吐（20.6%）¹。 5%及以上的患者最常发生的3级或以上的AE是腹泻（9.3%）和皮疹（12.1%）¹。

关于HR阳性乳腺癌

乳腺癌是最常见的癌症，也是全世界癌症相关死亡的主要原因之一⁵。2020年有超过200万人被诊断为乳腺癌，全球有近68.5万人因此死亡⁵。

HR阳性乳腺癌（表达雌激素或孕激素受体，或两者兼有），是最常见的乳腺癌亚型，大约70%的乳腺癌被认为是HR阳性，HER2低表达或阴性⁶。

HR阳性乳腺癌细胞的生长通常由雌激素受体（ER）驱动⁷，针对ER驱动疾病的内分泌疗法被广泛用作晚期乳腺癌的一线治疗，通常与周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合^8,9 。然而，许多晚期疾病患者对CDK4/6抑制剂和目前内分泌疗法产生耐药性⁹。 一旦发生这种情况，治疗选择就很有限⁹ ，化疗是目前标准疗法¹⁰ ，但生存率很低，预估仅30%的患者在诊断后能存活超过五年⁶。

优化内分泌治疗，克服ER驱动疾病患者在所有治疗阶段的耐药性，以及为不再有ER驱动疾病的患者确定新的治疗方法，是乳腺癌研究的积极重点领域。

关于CAPItello-291

CAPItello-291是一项全球性、多中心、双盲、随机的III期临床试验，是AKT抑制剂capivasertib临床项目的一部分，旨在评估capivasertib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性HR阳性，HER2低表达或阴性乳腺癌的疗效。

这项全球研究招募了708例经组织学证实为HR阳性、HER2低表达或阴性乳腺癌的患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或治疗后疾病复发或进展，可使用过或没有使用过CDK4/6抑制剂，患者针对晚期疾病至多进行一线化疗。该试验的主要终点为总体人群和携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变患者亚组的无进展生存期（PFS）。在研究中，约40%的患者有PI3K/AKT/PTEN突变。

关于Capivasertib

Capivasertib是一种在研究中的口服治疗药物，目前正处于治疗多种亚型乳腺癌、前列腺癌的III期试验中，同时也在治疗血液肿瘤的II期试验中。Capivasertib是一种有效的、选择性的三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，可抑制全部三种的AKT亚型（AKT1/2/3）。目前，capivasertib与现有的治疗方案联用，用于PI3K/AKT/PTEN通路发生改变的肿瘤，以及依赖该信号通路的肿瘤。根据早期临床试验的耐受性和靶标抑制程度结果，Capivasertib 400mg采取间歇性给药，连续用药4天后暂停3天。

Capivasertib临床研究项目旨在观察capivasertib与既定治疗方案联合应用时的安全性和有效性。

Capivasertib是阿斯利康与Astex Therapeutics 合作（以及与伦敦癌症研究所和癌症研究技术有限公司的合作）之后开发的。

关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究

随着对乳腺癌生物学的日益了解，阿斯利康开始挑战和重新定义乳腺癌的分类及临床治疗模式，以提供给患者所需的更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死病因。

阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物，通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。

凭借德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan），一种靶向HER2的抗体偶联药物，阿斯利康和第一三共的目标是改善先前治疗的HER2阳性和HER2低表达转移性乳腺癌的结果，并正在探索其在更早线的治疗和新型乳腺癌中的潜力。

在HR阳性乳腺癌中，阿斯利康继续持续基石药物氟维司群和戈舍瑞林改善预后，并旨在通过ngSERD camizestrant和潜在新药AKT激酶抑制剂capivasertib重塑HR阳性乳腺癌治疗。同时，阿斯利康与第一三共合作，探索 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的潜在效果。

PARP抑制剂奥拉帕利是一种靶向治疗选择，已在遗传性BRCA突变的 HER2阴性早期和转移性乳腺癌患者中进行了研究。阿斯利康和默沙东持续探索奥拉帕利在BRCA遗传突变的转移性乳腺癌患者中的效果，同时正寻求新的契机使这类患者在疾病更早期接受治疗。

为了满足三阴性乳腺癌患者对更多治疗选择的迫切需求，阿斯利康正在评估datopotamab deruxtecan单独使用和与免疫疗法durvalumab联合使用的潜力，评估capivasertib与化疗联合使用，以及durvalumab与其他肿瘤药物，包括奥拉帕利和德曲妥珠单抗联合使用的效果。

注：本文涉及研究中的药品用法尚未在中国获批适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。

参考文献

1. Turner, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. Presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium, 6-10 December 2022, San Antonio, Texas, USA.

2. Howell S J, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION). J Clin Oncol. 2022; 23:851-64.

3. Hortobagyi G N, et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol. 2016; 34:419-26.

4. Millis S Z, et al. Landscape of phosphatidylinositol-3-kinase pathway alterations across 19784 diverse solid tumors. JAMA Oncol. 2016;2(12):1565-73.

5. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

6. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed December 2022.

7. Scabia V, et al. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat Commun. 2022; 10.1038/s41467-022-30898-0.

8. Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944.

9. Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor-positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022;28(5):821-30.

10. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419. Accessed December 2022.