警惕!PM₂.₅竟催生痴呆!Science 证实空气污染与路易体痴呆直接关联
来源:生物谷原创 2025-09-30 09:38
这项涵盖 5650 万美国人的流行病学研究与多维度实验室实验结合的成果,为空气污染相关神经退行性疾病的防治提供了全新靶点。
约翰斯・霍普金斯医学院 Xiaobo Mao 团队在《科学》(Science)杂志发表的最新研究中,首次揭示了细颗粒物(PM₂.₅)污染诱发路易体痴呆(LBD)的分子机制:PM₂.₅会诱导 α- 突触核蛋白(αSyn)形成一种具有强致病性的特殊 “毒株”(PM-PFF),这种毒株不仅在结构和毒性上与人类 LBD 患者大脑中的 αSyn 聚集体高度一致,还能通过改变基因表达驱动疾病进展。这项涵盖 5650 万美国人的流行病学研究与多维度实验室实验结合的成果,为空气污染相关神经退行性疾病的防治提供了全新靶点。
路易体痴呆是仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆类型,包括路易体痴呆(DLB)和帕金森病痴呆(PDD),其核心病理特征是大脑中 αSyn 异常聚集形成 “路易小体”。此前研究已发现 PM₂.₅与神经退行性疾病风险相关,但具体到 LBD 的关联及机制一直不明确。
Mao 团队的研究从流行病学入手,分析了 2000-2014 年美国 5650 万名医保受益人的住院数据,通过邮政编码匹配 PM₂.₅暴露水平后发现:PM₂.₅浓度每升高一个四分位距(4.14 μg/m³),因 PDD 住院的风险增加 17%,DLB 住院风险增加 12%,这一关联强度甚至超过 PM₂.₅与阿尔茨海默病的关联。更关键的是,这种风险在 LBD 患者中显著高于无痴呆的帕金森病(PD)患者,提示 PM₂.₅对认知功能的损害可能存在 LBD 特异性通路。
为验证因果关系,团队开展了动物实验。他们将野生型(WT)小鼠和 αSyn 基因敲除(αSyn⁻/⁻)小鼠每隔一天通过鼻腔暴露于 PM₂.₅,持续 10 个月。结果显示,WT 小鼠出现明显的脑萎缩——内侧颞叶和海马区体积缩小、侧脑室扩大,同时伴随皮层神经元死亡、tau 蛋白过度磷酸化、小胶质细胞激活等 LBD 典型病理改变,且在 Y - 迷宫和新物体识别实验中表现出显著认知障碍;而 αSyn⁻/⁻小鼠即使同样暴露于 PM₂.₅,大脑结构和认知功能均无明显异常。这表明,αSyn 是 PM₂.₅诱发神经毒性的 “关键中介”,没有 αSyn,PM₂.₅便无法引发后续病理反应。
进一步研究发现,PM₂.₅并非简单诱导 αSyn 聚集,而是塑造了一种独特的 αSyn 毒株(PM-PFF)。团队将来自中国陕西、美国佐治亚州和捷克布拉格的 PM₂.₅样本分别处理重组人 αSyn 单体,发现无论地域来源,PM₂.₅都能加速 αSyn 形成纤维,并使最终产物具有更强的蛋白酶 K(PK)抗性——PM-PFF 在 PK 消化 15 分钟后仍能保留约 60% 的 αSyn,而普通 αSyn 预制纤维(PFF)仅保留 20%。这种抗性与人类 LBD 患者脑脊液中 αSyn 聚集体的特性高度相似,且 PM-PFF 在原代 cortical 神经元中引发的 pS129(αSyn 病理标志物)信号强度是普通 PFF 的 2 倍,神经毒性也更强,能导致 70% 的神经元死亡(普通 PFF 仅导致 50%)。
为模拟人类疾病场景,团队在表达人源 αSyn 的 hWT 小鼠 striatum 中注射 PM-PFF 或普通 PFF。6 个月后,注射 PM-PFF 的小鼠出现明显认知障碍——新物体识别指数下降、筑巢能力减弱,大脑皮层中 pS129 阳性 αSyn 聚集量显著高于普通 PFF 组;而普通 PFF 组主要表现为运动功能障碍(如爬杆实验中转身时间延长),认知功能无明显异常。这一差异与人类 LBD(以认知障碍为主)和无痴呆 PD(以运动障碍为主)的临床表型完全吻合,证明 PM-PFF 是特异性驱动 LBD 病理的 “致病毒株”。
转录组分析进一步揭示了 PM₂.₅的致病逻辑:PM₂.₅暴露或 PM-PFF 注射的 hWT 小鼠,其大脑前扣带回皮层(ACC)的基因表达变化与人类 LBD 患者的重合度极高——与 PDD 患者的基因表达相关系数达 0.46,DLB 患者达 0.37,而与无痴呆 PD 患者几乎无相关性。这些差异表达基因主要富集在免疫相关通路,如小胶质细胞激活、补体系统激活等,与 LBD 患者大脑中的神经炎症特征一致。更关键的是,当小鼠先注射 PM-PFF 再持续暴露于 PM₂.₅时,这种基因表达异常更为显著,模拟了现实中 “先有病理种子再持续污染暴露” 的场景,提示 PM₂.₅不仅能 “种下” 致病种子,还能 “浇灌” 其进一步发展。
“PM₂.₅诱导的 PM-PFF 毒株,就像一把专门打开 LBD 大门的钥匙,”Xiaobo Mao 强调,“它不仅解释了为什么空气污染对 LBD 风险影响更显著,还为治疗提供了精准靶点——只要能阻断这种毒株的形成或传播,就能切断 PM₂.₅与 LBD 的关联。” 目前团队已着手分析 PM₂.₅中具体哪些化学成分(如重金属、多环芳烃)是诱导毒株形成的关键,未来有望通过针对性管控这些成分,降低人群 LBD 风险。
这项研究不仅填补了环境污染物与 LBD 关联的机制空白,更提醒公众:在遗传因素之外,空气污染是可干预的 LBD 风险因素。减少 PM₂.₅暴露,或许是预防这类毁灭性神经退行性疾病的重要一步。(生物谷Bioon.com)
参考文献:
Xiaodi Zhang et al, Lewy body dementia promotion by air pollutants, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adu4132.
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