Nat Cell Biol：揭示线粒体脯氨酸代谢酶 ALDH4A1是MPC复合物的一种结构成分，在预防癌症中起着重要作用

在一项新的研究中，来自杜克大学医学中心和维克森林大学医学院的研究人员发现，线粒体脯氨酸代谢酶 ALDH4A1 是线粒体丙酮酸载体（MPC）复合物的第三个结构成分。ALDH4A1 与 MPC1 和 MPC2 形成三聚体，维持 MPC 的完整性，并促进丙酮酸输入线粒体。相关研究结果发表在Nature Cell Biology杂志上。

线粒体丙酮酸输入是细胞能量代谢的关键步骤，它将细胞质糖酵解与线粒体氧化磷酸化联系起来。干扰这一途径可通过增加细胞质丙酮酸和推动糖酵解代谢来促进癌细胞增殖，这种现象通常与瓦博格效应（Warburg effect）有关。了解 MPC 复合物如何调控丙酮酸的输入可能会揭示癌症中的代谢漏洞。

MPC的核心亚基 MPC1 和 MPC2 是丙酮酸进入线粒体的通道。到目前为止，还没有发现其他的调控成分。

在这项研究中，研究人员采用了蛋白脂质体（proteoliposome）重组、蓝色非变性PAGE（blue-native PAGE）和共沉淀免疫测定来研究 ALDH4A1 是否作为 MPC 复合物的结构成分发挥作用。

质谱分析和共沉淀试验确定了 ALDH4A1 与MPC亚基 MPC1 和 MPC2 之间的相互作用。丙酮酸摄取量、耗氧量显示了线粒体耦合效率。

Western 印迹和免疫荧光证实了蛋白表达和线粒体定位。裸鼠皮下异种移植模型评估了在 ALDH4A1 基因敲除和过表达条件下的肿瘤生长情况。ALDH4A1 的缺失促进了体外癌细胞表型，包括增殖和迁移，并诱导了软琼脂转化，表明了不依赖于锚定的生长。

异种移植模型进一步证明了ALDH4A1的肿瘤抑制功能，ALDH4A1过表达会限制肿瘤体积，而基因敲除则会促进肿瘤快速生长。

用 MPC 抑制剂 UK5099 处理会破坏 ALDH4A1 和 MPC 复合物之间的相互作用，同时使 MPC1/2 二聚体保持完整，这表明 ALDH4A1-MPC 界面具有潜在的药物可靶向性。

这些研究结果将 ALDH4A1 定义为MPC复合物的一种结构成分，将其作用从脯氨酸代谢扩展到丙酮酸输入和 TCA 循环进入。通过维持MPC完整性和丙酮酸转运，ALDH4A1 限制了细胞质中的丙酮酸积累，减轻了与肿瘤发生相关的代谢重编程。

靶向ALDH4A1 在 MPC 复合物中的调节活性可能为未来干预癌症代谢带来希望。要探索治疗策略和更广泛的代谢影响，还需要开展进一步的研究。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Che-Chia Hsu et al, ALDH4A1 functions as an active component of the MPC complex maintaining mitochondrial pyruvate import for TCA cycle entry and tumour suppression, Nature Cell Biology (2025). DOI: 10.1038/s41556-025-01651-8.