Cell颠覆性发现：导致六成癌症患者死亡的血栓，竟起源于肺，肺巨噬细胞释放囊泡促进癌症相关血栓和转移

威尔康奈尔医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Extracellular vesicles from the lung pro-thrombotic niche drive cancer-associated thrombosis and metastasis via integrin beta 2 的研究论文。

该研究表明，肿瘤通过释放趋化因子 CXCL13 来驱动血栓形成，这些趋化因子随后会循环到肺部，一旦到达肺部，趋化因子就会促使巨噬细胞释放小细胞外囊泡（sEV），这些小囊泡会附着在血小板上，进而形成危及生命的血栓。这些发现有助于推动确定血栓风险的诊断性检查以及开发更安全的预防血栓的更安全疗法。

论文通讯作者 David Lyden 教授表示，传统观点认为，癌症患者的血栓形成与血管壁或癌细胞本身有关，而这项研究重新定义了癌症患者血栓形成的概念——癌症患者的血栓形成起源于肺，这是一个此前未被认知的革命性的概念。

在这项最新研究中，研究团队证明了促血栓形成的小细胞外囊泡（sEV）是由趋化因子 CXCL13 重编程的间质巨噬细胞在多种癌症的非转移性肺微环境中分泌的，研究团队将这种微环境定义为促血栓形成微环境（pro-thrombotic niche，PTN）。

这些小细胞外囊泡（sEV）包裹着聚集的整合素 β₂，其与整合素 α_x二聚化，并与血小板结合的糖蛋白（GP）Ib 相互作用，诱导血小板聚集，从而引发血栓形成。

接下来，研究团队使用抗体阻断整合素 β₂ 与血小板的结合，小鼠没有产生副作用，也没有过度出血的情况。对于早期癌症或晚期癌症小鼠，这种抗体治疗不仅减少了血栓形成，还抑制了肿瘤的肺转移。

研究团队表示，目前对于转移性癌症尚无有效的治疗方法，因此，研究团队在这些发现的基础上正在研发人类抗体，用于阻断癌症患者体内的整合素 β₂ 与血小板之间的相互作用。

更重要的是，在人类中，与无血栓病史的胰腺导管腺癌（PDAC）患者相比，在血栓形成事件发生前，PDAC 患者的血浆中 sEV- β₂ 水平升高，可以根据癌症患者血液中 sEV- β₂ 水平轻松区分血栓形成的低风险和高风险患者。因此，sEV- β₂ 可作为一种预测癌症患者血栓形成风险的生物标志物。

该研究的核心发现：

肺是癌症患者血栓形成的主要部位；

肺间质巨噬细胞产生整合素 β₂ ⁺ 小细胞外囊泡（sEV）；

sEV- β₂ 与整合素 α_x 形成二聚体，并与血小板 GPIb 相互作用，诱导其聚集；

血浆 sEV 中整合素  β₂ 水平可预测癌症患者的血栓风险。

总的来说，这项研究证明了肺部促血栓形成微环境（PTN）的形成是癌症进展的系统性后果，并确定了 sEV- β₂ 既是血栓风险的预后生物标志物，也是预防血栓形成和转移的靶点。

最后，研究团队强调，癌症是一种影响身体多个部位的系统性疾病，我们不仅要关注可能出现转移的部位，还要关注可能因血栓等系统性并发症而受影响的其他器官，这些并发症同样会导致患者的发病和死亡。