《科学·免疫学》：弥补传统免疫治疗不足！宾大团队提出共刺激两种髓系细胞受体的免疫治疗新策略

巨噬细胞、单核细胞等髓系细胞，在癌症免疫治疗时代真是让人又爱又恨，而且恨可能还居多，毕竟它们经常会沦为抑制免疫应答、介导免疫逃逸的癌症帮凶，但一棍子打死髓系细胞肯定也不合理，那该怎么“挽救”一下它们呢？

近日《科学·免疫学》期刊上，就刊登了一项调动髓系细胞抗2癌的最新研究成果：美国宾夕法尼亚大学的研究团队提出，同时激活髓系细胞表面的模式识别受体Dectin-1及参与T细胞激活的表面受体CD40，可介导有力的抗肿瘤免疫应答，破解现有免疫治疗难以攻破的胰腺癌等实体肿瘤[1]。

论文首页截图

想到激活肿瘤微环境中的髓系细胞抗癌，其实真算不上角度新奇，顶多就是让髓系细胞重回在感染、组织损伤等场景中的免疫“急先锋”角色，调控正向的炎症和免疫应答[2]。但有想法是一回事，真正做到又是另一回事了，要激活髓系细胞抗癌，那就必须找对靶标，避免让那些不利于免疫应答的髓系细胞更加无法无天。

宾大团队基于上述考量，选择以免疫治疗收效很差的胰腺导管腺癌（PDAC）为研究对象，评估了公开数据库中PDAC浸润髓系细胞的潜在激活性受体，即模式识别受体和肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员的表达水平，寻找可能成为髓系细胞激活开关的目标。

CD40就因此被从TNFRs中筛选出来了，它近年来也是免疫治疗探索的热点，但CD40激动性单抗单独使用的临床疗效非常有限[3]，所以研究团队又继续去寻找另一条可与CD40共激活，启动更强免疫应答的通路；而初步分析同时提示，缺少CD40表达的肿瘤浸润髓系细胞表面，往往有模式识别受体表达，因此从模式识别受体中找个CD40的搭档很有可行性。

借助PDAC小鼠模型，研究团队尝试使用已知模式识别受体的激动剂，如TLR7/8、STING、NOD2和Dectin-1等位点，与抗CD40单抗联合治疗，通过评估抗肿瘤活性找到可能搭档CD40的靶点，并在收效最好的位点中选定了Dectin-1继续探索，因为其激动剂是β-葡聚糖（β-glucans），给药不需要精准瘤内注射，直接按系统性药物给药也没有明显的副作用。

选定Dectin-1和CD40作为共激活位点的过程

从机制层面来说，激活Dectin-1和CD40对髓系细胞的影响各不相同：β-葡聚糖处理激活Dectin-1后，胰腺癌微环境中的M6型单核细胞（PD-L1-/Ly6G+）和M7型巨噬细胞（CD206lowF4/80+）增多，而抗CD40单抗处理会增加M4型炎症性单核细胞和M5型巨噬细胞（IA/IE+/F4/80+）的数量，二者联合则会减少CD206+PD-L1+免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。

激活Dectin-1和CD40对髓系细胞的影响各不相同

此外，激活CD40还对肿瘤微环境中的T细胞组成有明显影响，表现为有利于抗肿瘤免疫的CD4+/CD8+T细胞增加，调节性T细胞则明显减少，T细胞激活和分化状态也有所改善；而激活Dectin-1会通过固有免疫系统，如增加CXCL2/CXCL3等趋化因子的表达，招募更多髓系细胞抵达肿瘤微环境，为抗肿瘤免疫带来独特的加持。

目前已有药物可用的免疫检查点通路，如PD-1/L1和CTLA-4的调控，则与Dectin-1和CD40的共激活相对独立，二者间不存在协同增效。而Dectin-1和CD40的共激活要想起效也有不少先决条件，例如CD40激动性单抗的起效，需要I型经典树突状细胞（cDC1s）调控T细胞的激活和募集，且T细胞浸润至肿瘤后，须有效产生IFN-γ作用于间质细胞。

Dectin-1的激活则主要会影响TAMs，它可使更多的单核细胞向TAMs转化，并在CD40激动性单抗激活的IFN-γ–STAT1信号协助下，使TAMs发生转录组层面的重编程，介导有利的免疫监视，与T细胞组成攻破胰腺癌的强大免疫应答合力。

据了解，目前宾大团队正与纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）等知名癌症研究机构合作，开展一项评估β-葡聚糖与CD40激动性单抗联合治疗晚期胰腺癌的临床Ib/II期研究，希望这对搭档能够在胰腺癌免疫治疗中打出一片天地吧~

参考文献：

[1]Wattenberg M M, Coho H, Herrera V M, et al. Cancer immunotherapy via synergistic coactivation of myeloid receptors CD40 and Dectin-1[J]. Science Immunology, 2023, 8(89): eadj5097.

[2]Greene J T, Brian IV B F, Senevirathne S E, et al. Regulation of myeloid-cell activation[J]. Current Opinion in Immunology, 2021, 73: 34-42.

[3]Vonderheide R H. CD40 agonist antibodies in cancer immunotherapy[J]. Annual Review of Medicine, 2020, 71: 47-58.