Nature：司美格鲁肽迎来全新挑战者！这种小分子偶联多肽，实现更强且更持久的减肥效果

近年来，以司美格鲁肽为代表的GLP-1类减肥药，能够高效且安全的减肥，在全世界范围内持续热销。

2024年5月15日，哥本哈根大学的 Christoffer Clemmensen 团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment 的研究论文。

该研究开发了一种特洛伊木马式减肥方法——将一种小分子药物MK-801隐藏在GLP-1类减肥药中，对控制食欲的脑细胞进行“双重打击”，有效逆转了代谢疾病啮齿动物模型中的肥胖、高血糖和血脂异常。相比司美格鲁肽，可实现更强且更持久的减肥效果。

更重要的是，通过GLP-1将MK-801靶向递送到表达GLP-1受体（GLP-1R）的大脑区域可规避与MK-801单药治疗相关的不良生理和行为影响。此外，作为一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，MK-801可以影响下丘脑和脑干的神经可塑性，从而导致更长久的减肥效应。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体是一种谷氨酸激活的阳离子通道，对大脑中的许多神经生理过程至关重要。因此，非竞争性、开放通道的NMDA受体拮抗剂在临床上被用于治疗阿尔茨海默病和难治性抑郁症。值得注意的是，体重指数（BMI）的全基因组关联研究（GWAS）分析表明，谷氨酸能神经传递和NMDA受体相关的神经可塑性与体重和肥胖的调节有关。

在啮齿类动物中，抑制脑干的NMDA受体可增加短期食物摄入量，相比之下，抑制下丘脑的NMDA受体可以减少食物摄入量、减轻体重。此外，据报道，NMDA受体拮抗剂能减少啮齿动物和非人类灵长类动物对美味食物的偏好，并减少人类暴饮暴食的情况。然而，这类NMDA受体拮抗剂具有较大的毒副作用，因而此前一直未被应用于减肥药物开发。

在这项发表于 Nature 的最新研究中，研究团队团队作出了一个大胆的假设：通过将NMDA受体拮抗剂与只作用于调节食欲的神经元的肠道激素模拟物融合，就可能避免安全风险，减轻其毒副作用。

GLP-1-MK-801可用于治疗啮齿类动物的肥胖症

为了实现这一目标，研究团队将小分子药物MK-801附着在GLP-1多肽上，形成一种肽-药物偶联物。MK-801最早于20世纪80年代由默克公司的研究人员发现，但后来因副作用等问题而被放弃。这项最新发现，在小鼠和大鼠中，大脑中喜爱GLP-1的神经元会吸收这种肽-药物偶联物，然后将其连接切断并释放出MK-801，从而实现在特定的大脑区域（例如下丘脑）特异性阻断NMDA受体。

通过对给药动物的下丘脑进行RNA-seq和基于质谱的蛋白质组学分析，研究团队发现，下丘脑内转录组和蛋白质组反应的广泛改变，与谷氨酸能信号传导和突触可塑性有关，意味着这种肽-药物偶联物可能引起表达GLP-1受体的神经元的神经结构变化。

GLP-1-MK-801对下丘脑转录组和全脑活动的影响

研究团队表示，单独使用MK-801治疗小鼠会产生诸如过热和过度运动等毒副作用。相比之下，GLP-1+MK-801的肽-药物偶联物形式会更安全，并且与单独使用司美格鲁肽治疗肥胖小鼠具有相似的减肥效果。 

不仅如此，这种肽-药物偶联物与司美格鲁肽在减肥上具有协同效应，当肥胖小鼠使用司美格鲁肽达到减肥平台期（在人类中，司美格鲁肽可以帮助人们减轻约10%-15%的体重），将这种肽-药物偶联物作为附加治疗，肥胖小鼠的体重会进一步下降。

GLP-1-MK-801与司美格鲁肽在肥胖和糖尿病临床前模型中的应用

总的来说，这项最新研究报道了一种肽-药物偶联物的开发和临床前实验验证，证明了利用肽介导靶向实现细胞特异性离子性受体调节的可行性，并强调了单分子混合GLP-1受体激动剂和NMDA受体拮抗剂在安全有效的肥胖治疗中的潜力。

研究模式图：一种二合一的减肥药物可以靶向特定的大脑区域 

值得一提的是，Christoffer Clemmensen 参与创立了一家名为 Ousia Pharma 的制药公司，他们接下来计划将这种肽-药物偶联物推向临床试验，该药物有望在2025年进入临床应用。

目前，减肥药赛道竞争十分激烈，诺和诺德的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽和礼来的GLP-1受体/GIP受体双重激动剂替尔泊肽已经获批上市，并取得了巨大的市场成功，预计2030年减肥药市场将高达1000亿美元。此外还有数十款减肥药物正在进行临床试验，其中大多是靶向GLP-1或GIP。因此，许多生物医药公司也开始尝试寻找新靶点，已开发更有前景的减肥药。

鉴于GLP-1类药物的巨大成功，全新的减肥药必须做到更便宜、更有效。到2035年，全球预计将有超过一半的成年人肥胖，减肥药治疗将为肥胖症患者带来更广泛的健康益处，比如预防心血管疾病和炎症。此外，GLP-1类药物还在临床试验中被用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病，以及与成瘾行为（例如饮酒和吸烟）。