《免疫》：康奈尔团队发现，天选抗阿尔茨海默病突变的保护作用，抑制STING通路或可模拟！

早老素蛋白1编码基因PSEN1的E280A突变是最主要的家族性阿尔茨海默病（AD）致病基因之一，该突变携带者几乎100%会患上常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）。

在哥伦比亚，有一个约6000人的大家族，其中有超1000人携带这突变，大多数携带者会在40岁中期时出现轻度认知障碍（MCI），40岁后期时发展为痴呆症。

但也有例外。

2019年，《自然·医学》发表的一篇论文报道了这个家族中的一个特殊病例。一名女性患者虽然携带PSEN1 E280A突变，但却在70多岁时才出现MCI，将发病年龄推迟了30年。

经研究发现，她体内还存在一个罕见的纯合APOE3基因突变R136S。因为这个突变的存在，她大脑中存在β淀粉样蛋白（Aβ）沉淀，但tau蛋白积累却极少，神经损伤轻微。

这是我们首次在人体内发现AD的保护性突变，根据发现地，APOE3 R136S也被叫做Christchurch突变。

2024年，哈佛团队再发NEJM，筛选了这个大家族中同时携带PSEN1 E280A突变和APOE3 R136S突变的成员，得出结论，杂合APOE3 R136S同样能够起到对AD的保护性作用。在存在Aβ斑块的情况下，携带者tau病理显著减少，MCI发病时间大大延迟。

为什么APOE3 R136S突变有这么强的保护作用？

一项发表于《细胞》杂志的论文试图探索这个问题。实验结果显示，APOE3 R136S突变能够减少β淀粉样蛋白（Aβ）沉积，增强小胶质细胞反应，吞噬和降解更多的tau，阻止了Aβ诱导的tau蛋白播散。

近期，《免疫》杂志发表了来自康奈尔医学院甘莉团队的论文，研究者们这次彻底调查了APOE3 R136S突变的分子机制，发现它能够抑制小胶质细胞中tau蛋白诱导的cGAS-STING-IFN激活，降低tau负荷，防止tau蛋白诱导的突触丢失和神经元功能降低。

好消息是，研究者在实验中发现，cGAS抑制剂能够模拟APOE3 R136S突变的作用，有效防止tau病理，这意味着cGAS抑制剂具有治疗AD的潜力。

研究者利用CRISPR-Cas9将人APOE3 R136S突变转入小鼠基因，发现这能显著减少P301S tau蛋白过表达小鼠中的tau负荷。分析结果显示，R136S突变小鼠的小胶质细胞吞噬和降解tau蛋白的能力显著上升，IFN信号上调。

分析小鼠海马和皮层的神经活动，研究者发现，R136S突变显著减少小鼠神经元θ和γ振荡缺陷——此前研究发现，这是tau病理会造成的神经元功能障碍表现之一。

AOPE亚型对小胶质细胞功能有显著影响，因此研究者对R136S突变小鼠的小胶质细胞也进行了分析。结果显示，R136S突变减少了tau蛋白诱导的小胶质细胞形态改变和IFN反应。

基因表达分析发现，R136S突变下调了许多IFN相关基因，表达抑制幅度最大的上游调节因子包括cGAS，而此前已有研究证实cGAS-STING通路在tau诱导的神经退行性变中发挥作用。

最后，研究者尝试用cGAS抑制剂模拟R136S突变的影响，发现cGAS抑制剂能够显著减少P301S小鼠中tau蛋白的扩散，减少tau诱导的突触丢失、髓鞘脱落，起到保护作用。

如此看来，抑制cGAS-STING-IFN通路能够实现对tau病理的多重防护，这为治疗AD和其他tau蛋白病提供了全新的理论依据和治疗靶点。未来有必要通过条件性模型和深入机制研究，进一步明确R136S突变在不同细胞类型中的作用机制。

参考资料：

[1]Naguib et al.,The R136S mutation in the APOE3 gene confers resilience against tau patholgy via inhibition of the cGAS-STING-IFN pathway ,Immunity (2025), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.05.023