Nature：揭示颗粒酶K通过激活完整的补体级联反应来驱动组织损伤和炎症

人类的免疫系统配备了一系列防御措施，旨在检测和消除有害威胁。它最强大的防御机制之一是补体系统——一组巡逻人体的蛋白，可对感染或受伤的迹象时刻保持警惕。

如今，在补体系统首次被描述100多年后，来自麻省总医院百瀚医疗系统的研究人员在一项新的研究中发现，一种名为颗粒酶K（granzyme K, GZMK）的蛋白通过激活针对人体自身组织的补体系统来驱动组织损伤和炎症。相关研究结果于2025年2月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Granzyme K activates the entire complement cascade”。

他们的发现不仅重塑了对补体系统长达一个世纪的理解，而且为开发特异性阻断自身免疫疾病和炎症性疾病患者体内这一有害途径的治疗方法开辟了新的途径。

论文共同第一作者Carlos A. Donado博士说，“我们发现了一种由发炎的组织中大量存在的细胞产生的酶驱动的激活补体系统的新方法，这具有重要的临床意义。我们的研究强调，GZMK是一种有前景的治疗靶点，可以抑制多种疾病中的补体激活。与广泛抑制补体激活的传统疗法不同，靶向这一靶点可能保护补体的抗微生物功能，同时特异性抑制慢性炎症组织中的这一有害途径。”

这项研究是在哈佛医学院Michael Brenner教授的实验室进行的，是由Brenner及其团队早些时候提出的一项令人信服的观察---类风湿性关节炎患者的发炎滑膜中的大多数CD8+T细胞以及各种炎症性疾病中的受影响器官中的大多数T细胞都会产生GZMK，这是一种功能尚不清楚的蛋白---推动的。

有趣的是，其他研究团队也发现，在神经退行性疾病和心血管疾病、癌症患者的病变组织中，甚至在老年人中，同样的细胞群体也高度富集。鉴于它们在炎症组织中广泛存在，Brenner团队猜测这些细胞和GZMK可能在驱动炎症性组织损伤中发挥重要作用。

为了探索这一点，他们分析了GZMK的蛋白序列，并将其与其他人类蛋白进行了比较，以寻找其功能的线索。通过一系列实验，他们证实GZMK激活了完整的补体级联反应，产生了驱动炎症、招募免疫细胞和造成组织损伤的复杂性。

他们的研究进一步揭示，在人类类风湿性关节炎患者的滑膜中，GZMK大量存在于补体激活丰富的区域中。在类风湿性关节炎和银屑病样皮炎（psoriasiform dermatitis）的两种独立动物模型中，与GZMK表达正常的小鼠相比，GZMK基因缺陷的小鼠明显免受疾病的影响，表现出关节炎、皮炎和补体激活减少。

论文共同第一作者Erin Theisen博士说，“这些发现强调了GZMK介导的补体激活在驱动疾病中的关键作用，并强调了在多种疾病状态下靶向这一途径的广泛转化潜力。”

Brenner说，“我们的研究结果为慢性炎症如何在自身免疫和炎症性疾病中触发和持续存在提供了新的见解。展望未来，我们将继续研究这一途径对各种疾病的影响，并积极开发靶向GZMK的抑制剂，希望为患有自身免疫疾病和炎症性疾病的患者提供新的靶向治疗。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Carlos A. Donado et al. Granzyme K activates the entire complement pathway. Nature, 2025, doi:10.1038/s41586-024-08581-9.