合成病毒粒子揭示SARS-CoV-2刺突糖蛋白的自适应性偶联机制
来源：本站原创 2022-03-09 17:23
SARS-CoV-2感染是目前主要的全球公共卫生问题，其发病机制尚不完全了解。SARS-CoV-2 spike (S)糖蛋白由一个高度保守的游离脂肪酸结合蛋白(FABP)组成，其功能和进化选择优势仍然未知。此外，由于活病毒异质性和大分子变异，揭示FABP对COVID-19调控机制较为困难。在本研究中，为了阐明FABP的功能及其对COV
SARS-CoV-2感染是目前主要的全球公共卫生问题，其发病机制尚不完全了解。SARS-CoV-2 spike (S)糖蛋白由一个高度保守的游离脂肪酸结合蛋白(FABP)组成，其功能和进化选择优势仍然未知。此外，由于活病毒异质性和大分子变异，揭示FABP对COVID-19调控机制较为困难。在本研究中，为了阐明FABP的功能及其对COVID-19的调控机制，研究人员通过自底向上的组装方法合成了具有精确分子组成和可编程复杂性的MiniVs——SARS-CoV-2最小病毒粒子。与SARS-CoV-2活病毒和假病毒相比，该研究开发的合成病毒粒子主要优势是能够在安全的一级实验室环境中精确控制FABP中疏水性游离脂肪酸(FFA)的加载，从而检测S结合，并进一步评估基于FABP的S对SARS-CoV-2的传染性和IgG免疫原性的调控机制。
该SARS-CoV-2微型病毒准确地模拟了天然SARS-CoV-2病毒粒子的结构和结合受体。基于miniv的S游离脂肪酸(FFA)结合的系统评估显示，FABP作为一个变构调节位点，通过与促炎症因子FFA的结合，使SARS-CoV-2的免疫原性适应炎症状态。这是通过调节S的开放-关闭平衡，以及暴露受体结合域(RBD)和负责整合素共受体参与的SARS-CoV-2 RGD基序来实现的。
图 自底向上组装最小SARS-CoV-2病毒粒子
研究人员通过分子模拟筛选了一批FDA批准药物，以寻找抑制SARS-CoV-2受体结合的治疗性FABP拮抗剂，发现药物维生素K和地塞米松以类似FABP的方式减少S介导的miniv结合，证实了FABP是SARS-CoV-2细胞结合的潜在药物调节因子。
FFAs，特别是亚油酸（LA）和花生四烯酸（AA），是必不可少的二十烷类前体和组织炎症调节剂。在正常生理条件下，非酯化ω-6 FAA水平基本维持在0.1μM以下。但发生hCoV感染、肺部炎症和COVID-19期间，ω-6 FAA水平在所谓的“FA -脂质风暴”中暂时增加7倍以上。研究人员发现，患者血清IgGs在基础LA/AA浓度下能有效中和MiniV结合，但在高水平LA/FA条件下失去中和活性。也就是说，在炎症性FFA环境中，来自COVID-19恢复期供体的中和免疫球蛋白失去了中和活性。
在本研究中，研究人员在MiniV技术的支持下提出了一种FFA与S的免疫性偶联机制，通过该机制，SARS-CoV-2可以动态地将其免疫原性与宿主免疫反应结合起来。该研究提出的SARS-CoV-2 S中FABP和FFAs之间潜在的免疫逃避关系，可用于未来COVID-19治疗。（生物谷Bioon.com）
参考文献：Staufer， O.， Gupta， K.， Hernandez Bücher， J.E. et al. Synthetic virions reveal fatty acid-coupled adaptive immunogenicity of SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Nat Commun 13， 868 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-022-28446-x
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