《自然·医学》：重大突破！瑞金医院团队找到预测胰腺癌对辅助化疗敏感性的蛋白标志物

胰腺导管腺癌，恶名在外。

作为最致命的癌症之一，它常常伪装成其他类型的消化系统疾病，导致很多患者一经确诊就是晚期，五年生存率徘徊在10%左右。

对于可手术的胰腺癌患者而言，术后的辅助化疗可延长患者的生存时间，也是临床上最推荐的治疗方案[1]。遗憾的是，由于患者的身体状况不佳等原因，我国只有37%的胰腺癌患者接受了辅助化疗[2]。

因此，如何将此类患者精准分层，进一步明确能从辅助化疗中获益的患者，是改善胰腺癌患者预后的必解难题。近年来，虽然一些基因组和转录组研究已经描述了患者对化疗的敏感性，但是仍缺少探索蛋白组亚型与辅助化疗效果之间关联的研究。

今天，由上海交通大学医学院附属瑞金医院的沈柏用、陈赛娟、方海和印彤，上海长海医院的金刚，以及复旦大学附属肿瘤医院的施思领衔的研究团队，在顶级期刊《自然·医学》发表重磅研究成果[3]，填补了上述空白。

他们对191名胰腺癌患者的临床数据和蛋白组学数据展开分析，建立了蛋白质组学水平的胰腺癌预后风险模型，并利用公开的外部队列进一步验证了该模型的实用性。更重要的是，他们还从中找到了两个蛋白生物标志物——NDUFB8和CEMIP2，它俩与胰腺癌对辅助化疗的敏感性密切相关。

瑞金医院的蒋玲曦、秦洁洁、代雨婷、赵舒霖、詹茜和燃石医学的崔鹏是论文的共同第一作者。

论文首页截图

为了找到胰腺癌患者的最佳分层策略，研究人员围绕在2018年2020年在瑞金医院诊断并接受胰腺切除术治疗的1171例胰腺癌患者进行了前瞻性观察研究。

总的来看，在这批患者中，I期占35.4%，II期占36.6%，III期占28.0%，这一比例与之前的报告相一致。研究人员那还注意到，肿瘤分期、边缘状态和辅助治疗，与总生存（OS）的相关性最为显著。

正如预计的那样，与未接受辅助治疗的患者相比，接受含有吉西他滨或非吉西他滨辅助治疗的患者显示出更优越的总生存结果。值得注意的是，在瑞金医院这个队列中，有70%的患者接受了辅助化疗。

那么接受辅助化疗有总生存获益的患者究竟有哪些特征呢？为了解开这个问题，研究人员从这个瑞金大队列中抽出了191名患者（RJ-队列1）。基于这些患者，他们共收集了191例未经治疗的肿瘤和90例配对的肿瘤邻近组织（TAT），进行了深入的蛋白质组学分析。

研究流程图

在对肿瘤样本的数千个蛋白质进行分析之后，研究人员识别出32个功能模块，每个模块都与不同的生物过程和分子通路相关。具体情况如下图所示。

32个功能模块

基于从上述32个功能模块中鉴定出的3906个蛋白质，研究人员又建立了一个包含14个蛋白质的胰腺癌预后风险模型。对比来看，模型评分高的患者预后较差。外部和内部其他队列，都得到了类似的结果。

评分高患者预后差

在研究的最后，研究人员利用患者的临床和蛋白组学数据，开展了“化疗—蛋白标志物”交互作用回归分析，找到两个可用于预测辅助化疗敏感性的蛋白标志物——NDUFB8和CEMIP2。

具体来看，化疗能明显延长NDUFB8丰度低的患者的OS，患者的死亡风险下降81.6%（HR=0.184，P=4.61×10-12），而化疗对NDUFB8丰度高的患者的益处则不那么明显（HR=0.64，P=0.119）。

从CEMIP2的表达水平来看，虽然无论表达高低患者均能从化疗中获益，但是CEMIP2水平较高的患者临床获益更多（HR=0.227 vs HR=0.466）。值得注意的是，对于NDUFB8水平较低或CEMIP2水平较高的患者而言，在选择辅助化疗时，无论是否使用吉西他滨，其OS均有所改善。

两个蛋白标志物与临床获益之间的关系

总的来说，瑞金医院/长海医院/复旦大学附属肿瘤医院联合团队的这一研究成果，从蛋白组的角度探索了辅助化疗与患者预后之间的关系。

他们发现的NDUFB8和CEMIP2这两个生物标志物，有助于从患者群体中筛选出对化疗获益更多的患者，从而指导临床化疗决策，让更多的患者接受化疗，改善患者的生存获益。

参考文献：

[1].Park W, Chawla A, O'Reilly EM. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021;326(9):851-862. doi:10.1001/jama.2021.13027

[2].Chen Y, Hao J, Ma W, Tang Y, Gao C, Hao X. Improvement in treatment and outcome of pancreatic ductal adenocarcinoma in north China. J Gastrointest Surg. 2011;15(6):1026-1034. doi:10.1007/s11605-011-1493-y

[3].Jiang, L., Qin, J., Dai, Y. et al. Prospective observational study on biomarkers of response in pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Med. 2024. doi: 10.1038/s41591-023-02790-x