AJP：迄今最长时间真实世界安全性分析显示，艾司氯胺酮鼻喷剂的安全性与临床研究和产品说明书中已确定的一致

艾司氯胺酮鼻喷剂是一种鼻腔给药的抗抑郁药物，已经被批准治疗难治性抑郁症（TRD），并于今年1月份进一步取得FDA批准作为成人TRD的单药治疗。

艾司氯胺酮治疗TRD的有效性已经在临床和真实世界中得到验证，在本次研究中，Muhammad Ahmed博士团队利用艾司氯胺酮鼻喷剂在美国上市后的58个月数据，全面评估了艾司氯胺酮在真实世界中的安全性，研究结果发表在《美国精神病学杂志》上[1]。

共有58483名患者完成总计1486213次门诊治疗，主要报告的不良事件为镇静、解离和血压升高，出现频率分别为34.7%、41.0%和0.9%。严重不良事件报告率较低。研究分析得到的艾司氯胺酮在真实世界中的安全性与临床研究一致。

同期发表在《美国精神病学杂志》上的来自耶鲁大学医学院的一项综述性研究，则是整合了临床前和临床试验数据，探讨了氯胺酮的潜在神经毒性[2]。

临床前研究表明，重复或高剂量的亚麻醉剂量氯胺酮会导致持续性的兴奋性毒性神经元损伤和持久的认知缺陷，非频繁给药、相对较低或中等的亚麻醉剂量（＜1mg/kg）不会引起明显的组织学损伤。

在人类研究中，娱乐性高剂量氯胺酮使用者存在记忆和执行功能受损，长期临床试验显示，规范剂量的艾司氯胺酮可以维持或轻度改善认知功能。

总体而言，当氯胺酮的使用剂量或频率超过推荐范围时，可能产生神经毒性作用，在临床处方中应该谨慎使用。

我们先来看艾司氯胺酮的安全性分析。根据FDA要求，艾司氯胺酮获批时就制定并实施了风险评估与缓解（REMS）计划，在此基础上，研究团队还收集了全球医学安全（GMS）数据库中有关艾司氯胺酮的数据（此次分析仅包含美国来源数据，不包含干预性临床试验病例）。

艾司氯胺酮的治疗阶段分为诱导期（第1-8次治疗）、早期维持期（第9-12次治疗）和晚期维持期（第13次及之后的治疗）。主要结局为不良事件（镇静、解离和血压升高）发生率以及严重不良事件发生率。血压升高定义为给药后40分钟与给药前相比收缩压增加≥20mmHg且达到≥180mmHg，和/或舒张压增加≥15mmHg且达到≥105mmHg。

致死病例的患者-年为致死病例/艾司氯胺酮暴露的患者-年，艾司氯胺酮的患者-年暴露量为所有患者的治疗天数总和/一年中的平均天数。

研究共纳入58483名患者，总治疗暴露时间为37862.7患者-年。所有患者的平均治疗次数为25.4次，中位治疗次数为16次，有75.1%的患者至少接受了9次治疗，60.3%的患者接受了13次或以上治疗。

64.3%的患者年龄在26-55岁之间，女性占比61.1%。2019年，所有在治患者的中位年龄为46岁，2023年下降至42岁。

超过80%的患者首次治疗剂量为56mg，第2次治疗约一般患者改用84mg，到第6次治疗时，大多数患者处方为84mg。

共记录了1486213次门诊治疗，约一半（51.4%）的患者出现至少1项不良事件，具体来说，34.7%报告镇静，41.0%报告解离，0.9%报告高血压。严重不良事件发生率＜0.1%。

总体上来说，随着治疗进行，不良事件的发生率呈下降趋势，以解离事件为例，首次治疗发生率为46.9%，早期维持期发生率为41.2%。严重不良事件仅在首次治疗时发生率为0.3%，诱导期和早期维持期均在0.1%或以下。

在耶鲁大学医学院的综述研究中提到，在艾司氯胺酮与抗抑郁药联合使用的SUSTAIN系列研究中，患者接受长期治疗（SUSTAIN-2最长至48周，SUSTAIN-3为长期延伸），总体认知情况较为稳定。

在迄今最大规模的氯胺酮临床对照试验ELEKT-D研究中，患者接受6次静脉注射氯胺酮（0.5mg/kg），与接受电休克疗法的患者相比，认知改善或无显著变化。

总体来说，艾司氯胺酮在真实世界表现出与临床试验和说明书一致的安全性，未发现新的安全信号。

参考文献：

[1]Sanacora G, Ahmed M, Brown B, et al. Real-World Safety of Esketamine Nasal Spray: A Comprehensive Analysis Almost 5 Years After First Approval. Am J Psychiatry. Published online September 10, 2025. doi:10.1176/appi.ajp.20240655

[2]Li SW, Kumpf KT, Urrutia J, Krystal JH, Sanacora G, Wilkinson ST. Ketamine for Depression, but at What Cost? A Review of Ketamine's Neurotoxic Effects From Preclinical and Human Studies. Am J Psychiatry. Published online September 10, 2025. doi:10.1176/appi.ajp.20250276