Sci Adv：重磅！科学家识别出了一种诱发肝癌的新型通路！

2022年1月29日 讯 /生物谷BIOON/ --肝细胞癌（HCC）是一种最常见的原发性肝癌，其也是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年大约都会有70万新发病例以及60万肝细胞癌相关的死亡病例发生；肝细胞癌通常发生在患有慢性肝脏疾病的患者中，比如乙肝患者，同时乙肝也是引发肝细胞癌的主要原因（尤其是在亚洲地区），尽管手术、肝移植或放射介入或许是早期疾病的可行性选择，但晚期肝细胞癌患者的预后依然并不乐观，大多数患者都会在诊断后的20个月内发生死亡。

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近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Pseudogene-mediated DNA demethylation leads to oncogene activation”的研究报告中，来自新加坡癌症科学研究所等机构的科学家们通过研究旨在解决当前尚未满足的临床需求，同时研究人员识别出了肝细胞癌发生的新型通路。文章中，研究人员重点对假基因（pseudogenes）进行了相关研究，其是染色体的一个片段，同时也是功能基因的不完美拷贝；理解DNA、染色体和基因之间区别的一个很好的比喻就是将基因组看作是一个图书馆，我们的整个基因组由许多书架上的书组成，所有这些书都指导这机体产生不同的蛋白质、酶类和其它功能性的细胞材料。而一个基因或许就是一本书，其包含了编码特殊产物（比如单一蛋白质）的指令，而DNA序列则是书中的句子，一个染色体就是一个书架，因为其包含了许多基因，而所有书架组合在一起就组成一个完整的图书馆，人类每个细胞都拥有23对染色体。

每次创造一个细胞时，整个基因组信息库都必须复制到新的细胞中去，而在这一过程中可能就会发生复制错误，比如突变等；而假基因就描述了这一类基因，这些基因组序列与其它基因相似但却是由缺陷的，继续利用书的比喻，这些或许就是含有错版或错字的书，假基因并不会编码任何蛋白，但其却类似于能编码蛋白质的基因，因此其被称之为非编码RNA（ncRNA）。

由于缺乏编码潜能，假基因曾经被认为是非功能性的进化痕迹，但直到最近研究人员才发现，这些ncRNAs或与患者的预后和癌症亚型相关；尽管其具有潜在的临床重要性，但迄今为止，在人类机体中超过1.2万个假基因中仅有少数假基因的特征在癌症中进行了描述，这篇研究报告中，研究人员识别出了假基因的一种此前未被识别的功能。研究人员重点对一种能引发癌症的基因进行了研究，即所谓的“癌基因”，癌基因SALL4能引发肝细胞癌，而且其含有8个假基因，由于很多假基因都能被积极性地复制或转录到新的细胞中，因此研究人员推测，假基因或许参与到了DNA的甲基化过程中，在DNA的甲基化过程中，一种甲基基团（CH3）会被添加到DNA链上，这或许就会影响基因的表达方式，有时DNA的甲基化还会抑制基因表达，这或许就是研究人员得到的最新发现。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg1695

研究者Tay教授说道，我们发现，随着SALL4甲基化水平的增加，其表达量就会下降；这或许就揭示了利用DNA甲基化作为一种调节性机制来抑制肝细胞癌中SALL4的表达的治疗潜能；基于这项有趣的研究发现，研究人员决定更进一步研究SALL4特定区域中的甲基化和SALL4表达之间的关联。文章中，研究人员使用CRISPR技术来靶向作用并阻断基因特异性的DNA甲基化，结果发现，一些SALL4假基因或会引发CpG区域的低甲基化，这种低水平的甲基化（换句话说，即该区域中甲基化特性水平的减少）会导致SALL4基因的表达量增加，以及相关细胞生长的增加。因此，阻断导致SALL4位点低甲基化的通路或许对于SALL4水平升高的肝细胞癌患者具有非常有价值的治疗性效应。

对肝细胞癌中SALL4再表达的深入研究或许有望帮助研究人员开发治疗肝细胞癌的新型疗法，同时也能帮助改变患者的疗法模式。未来研究人员计划监测假基因的活性，其能通过去甲基化过程来增加促进癌症的基因的表达；通过这一过程，研究人员或许就能预测这些致癌基因的激活以及癌症进展的分子机理。综上，本文研究结果表明，假基因所介导的去甲基化或许代表了癌症中致癌基因激活的一种新型分子机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

JUNSU KWON,YANJING V. LIU,CHONG GAO，et al. Pseudogene-mediated DNA demethylation leads to oncogene activation, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abg1695