Circulation | 南京医科大学季勇/谢利平/王东进发现加重主动脉瘤和夹层的新机理

主动脉瘤和主动脉夹层是高死亡率的心血管疾病。主动脉瘤的特征是主动脉局部或弥漫性扩张，这逐渐增加了急性主动脉夹层的风险。主动脉夹层被定义为内膜破裂，导致主动脉壁层分离，随后形成真腔和假腔。尽管在影像学和血管开放修复和血管内修复方面取得了重大进展，但有效的药物治疗仍然不可用。

巨噬细胞积聚在动脉瘤主壁上，通过影响细胞外基质(ECM)降解和炎症，促进了动脉瘤和夹层的发生研究发现，浸润于主动脉瘤血管壁及夹层的大量巨噬细胞高度表达诱导型一氧化氮(NO)合成酶(iNOS)，可催化产生大量NO，并通过蛋白S-亚硝基化(SNO)发挥多种病理生理作用。SNO是将NO部分可逆的共价加成到半胱氨酸硫醇上，形成S-亚硝基蛋白，参与心脏肥厚、心脏纤维化、动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发病。因此，SNO可能发生在主动脉瘤及夹层血管组织中iNOS高表达并参与主动脉瘤及夹层的巨噬细胞中。

Cys111突变的Septin2减轻主动脉瘤（Credit: Circulation）

Septin2属于Septin家族。Septin是一个高度保守的蛋白家族，在细胞分裂、细胞内物质运输、细胞周期调节和细胞凋亡中被越来越多地认为是细胞骨架的一个新组成部分。已被证明在阿尔茨海默病、癌症、感染和系统性红斑狼疮中发挥重要作用Septin2参与维持内皮细胞连接和内皮完整性。Septin2还可以通过增强内皮细胞的迁移来促进血管生成。然而，Septin2在主动脉瘤和夹层中的作用尚不清楚。

该研究证实了在半胱氨酸111 (Cys111)位点Septin2的SNO加重血管紧张素II (Ang II)诱导的主动脉瘤和β-氨基丙腈(BAPN)诱导的主动脉瘤和夹层。机制上，SNO-Septin2减少其与巨噬细胞中TIAM1 (T淋巴瘤侵袭和转移诱导蛋白1)的相互作用，激活TIAM1RAC1 (Ras相关的C3肉毒毒素底物1)轴及其相关的核因子-κB (NF-κB)信号通路，促进更强的炎症反应和ECM降解。总之，这些发现表明SNO-Septin2可能是动脉瘤和夹层的治疗靶点。