Nat Neurosci：揭示一种调节与帕金森病进展有关的病理性α-突触核蛋白传播机制

蛋白是由称为氨基酸的较小成分组成的较长的聚合物，在人体的运作中起着至关重要的作用。在人的一生中，由氨基酸组成的蛋白会折叠成独特的三维结构，这种折叠过程会影响大脑中不同的通道蛋白和受体与其他蛋白之间的相互作用。

随着人类年龄的增长，基因突变和环境因素会导致蛋白的错误折叠。诸如阿尔茨海默病和帕金森病之类的神经退行性疾病如今已知是由蛋白的不正确“折叠”造成的。

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校、宾夕法尼亚大学和中国华东理工大学等研究机构的研究人员发现了一种调节与帕金森病进展有关的病理性蛋白---错误折叠的α-突触核蛋白（alpha-synuclein, a-syn）---传播的机制。相关研究结果发表在2023年2月的Nature Neuroscience期刊上，论文标题为“Post-translational modifications of soluble α-synuclein regulate the amplification of pathological α-synuclein”。这种机制涉及细胞对这种蛋白的一系列改变，从而影响了它在大脑中的传播能力。

论文共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校的Chao Peng说，“这篇论文的整个想法是在我为这个领域撰写评论时形成的，我在这种评论中总结了所有已知的病理性蛋白传播的机制（Nature Reviews Neurology, 2020, doi:10.1038/s41582-020-0333-7）。当我在写这篇文章时，我注意到的是，目前对病理性蛋白传播的研究主要集中在病理性蛋白，即‘种子’上。然而，病理性蛋白的成功传播不仅需要病理性蛋白（种子），而且还需要相应的正常可溶性蛋白（底物）。”

过去大多数专注于蛋白和神经退行性疾病的神经科学研究并没有探索可溶性蛋白可能调节病理性蛋白扩增的机制。Peng和他的同事们这项新研究的关键目标是研究这种影响，特别是关注a-syn，该蛋白在错误折叠时与帕金森病的进展有关。

Peng说，“许多翻译后修饰（post-translational modification, PTM）已在a-syn上发现了，其中的一些也在可溶性a-syn上发现。因此，我们决定测试可溶性a-syn PTM是否会调节病理性a-syn的扩增。因此，我们开发了一种基于细胞的检测方法，我们可以用来模拟细胞中的这种扩增过程。”

在他们的实验中，这些作者使用了与在不同神经退行性疾病患者中观察到的病理性a-syn相匹配的病理性a-syn。他们随后分析了这些病理性a-syn蛋白在不同疾病中的扩增情况。

图片来自Nature Neuroscience, 2023, doi:10.1038/s41593-022-01239-7。

总的来说，Peng和他的同事们收集的研究结果指出了一种新的机制，通过这种机制，可溶性的、改变的a-syn蛋白影响了病理性a-syn的扩增，病理性a-syn与帕金森病和其他神经退行性疾病的进展有关。因此，在未来，他们的发现可能促使开展更多的研究，以便探索这种新发现的机制，同时也可能为开发新的靶向治疗干预措施提供信息。

Peng补充说，“我们的研究首次分析了可溶性蛋白将如何调节病理性蛋白的扩增，这代表了一种调节病理性蛋白在患病大脑中扩散的全新机制。即使这项研究侧重于a-syn，我们相信同样的机制也适用于其他与神经退行性疾病相关的病理性蛋白。我们如今计划研究可溶性蛋白如何调节其他与神经退行性疾病相关的病理性蛋白的扩增。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Shujing Zhang et al. Post-translational modifications of soluble α-synuclein regulate the amplification of pathological α-synuclein. Nature Neuroscience, 2023, doi:10.1038/s41593-022-01239-7.