Cell：新研究解析出人类胱氨酸转运蛋白的三维结构，有助开发针对胱氨酸病的新疗法

作为一种罕见的遗传性疾病，胱氨酸病（cystinosis）是由一个编码胱氨酸转运蛋白（cystinosin）的基因发生突变引起的。在一项新的研究中，来自美国加州大学圣克鲁斯分校、斯坦福大学和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员结合了他们在研究蛋白结构和功能的三种专门方法--- X射线晶体学、低温电镜（cryo-EM）和双电子-电子共振（double electron-electron resonance, DEER）---方面的专业知识，确定了这种突变如何干扰胱氨酸转运蛋白的正常功能，提出了一种开发这种疾病新疗法的方法。相关研究结果于2022年9月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structure and mechanism of human cystine exporter cystinosin”。

论文共同通讯作者、加州大学圣克鲁斯分校化学与生物化学系主任Glenn Millhauser说，“这篇论文为如何将这三个领域与生化检测结合起来，快速缩小蛋白功能的范围并确定治疗策略树立一个典范。”

胱氨酸转运蛋白是一种专门的转运蛋白，在细胞如何控制必需的氨基酸半胱氨酸方面起着关键作用。细胞不断地回收蛋白，将它们分解成氨基酸，用于构建新的蛋白。像胱氨酸转运蛋白这样的转运蛋白将氨基酸从溶酶体---一种分解蛋白的细胞区室---转移到细胞中，以便重新使用。当胱氨酸转运蛋白突变而不能正常运作时，一种形式的半胱氨酸（一种称为胱氨酸的二聚体）就会在溶酶体内积累。胱氨酸（cystine）的异常积累对组织和器官造成广泛的损害，并可能导致肾脏衰竭、肌肉萎缩和其他问题。

Millhauser说，“这是一种罕见的疾病，但它可能是致命的。如果不加以治疗，胱氨酸酶病患者通常在10岁前死亡。”

胱氨酸转运蛋白在向溶酶体内部开放以装载胱氨酸和向外部开放以释放胱氨酸时，会采取不同的构象。斯坦福大学（由Liang Feng教授领导）和德克萨斯大学西南医学中心（由Xiaochun Li教授领导）的研究团队利用X射线晶体学和低温电镜解决了胱氨酸转运蛋白在这些不同结构构象中的结构。

然而，了解胱氨酸转运蛋白在转运过程中的结构变化，需要Millhauser实验室进行DEER研究。DEER是一种专门的磁共振技术，可用于确定蛋白如何改变它的形状。

Millhauser说，“有了这种技术，我们就能够弄清楚让胱氨酸转运蛋白在这些不同的状态之间切换的机制，我们可以缩小范围，确定这种蛋白的哪些氨基酸在驱动这种转变。如今我们可以看到这些突变是如何改变这种蛋白改变形状和将胱氨酸泵出溶酶体的能力。”

对胱氨酸转运蛋白转运活性的分子机制的这些新见解，不仅提供了对胱氨酸病发病机制的更详细的理解，而且还提出了一种可能的治疗这种疾病的策略。这些作者写道，“通过开发有利于细胞质开放构象的构象选择性小分子或生物制剂，可能会增强胱氨酸转运蛋白的转运活性。”类似的方法可用于靶向其他转运蛋白，这些转运蛋白与一系列疾病相关。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Xue Guo et al. Structure and mechanism of human cystine exporter cystinosin. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.020.

2. Study reveals the molecular origin of the genetic disease cystinosis
https://phys.org/news/2022-09-reveals-molecular-genetic-disease-cystinosis.html