新洞察！科学家全新揭示了阿尔茨海默病神经炎症和淀粉样蛋白病变的关键靶基因

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病，以神经炎斑块、神经纤维缠结、脑内神经炎症等为特征，并伴有认知障碍和记忆丧失。在过去的四十年里，尽管进行了大量的基础研究和临床试验，但没有任何治疗方法可以阻止这种疾病的发展。

神经炎症调节和β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生是阿尔茨海默病(AD)发病机制的关键因素。肝磷脂素E (CatE)是一种天冬氨酸蛋白酶，被广泛研究作为一种生长阻滞和凋亡的诱导因子在多种类型的癌细胞中。然而，CatE在AD中的作用尚不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1111/acel.13565

近日，北京理工大学的研究者们在Aging Cell杂志上发表了题为“Microglial cathepsin E plays a role in neuroinflammation and amyloid β production in Alzheimer’s disease《小胶质组织蛋白酶E在阿尔茨海默病神经炎症和淀粉样蛋白β产生中的作用》”的研究性文章，该研究结果表明，CatE作为AD小胶质细胞激活和神经退行性变的调节因子，并通过靶向神经炎症和a β病理作为AD的治疗靶点。

在这项研究中，研究者证明，在人类淀粉样前体蛋白敲除小鼠(app^{N L G F}小鼠)中，消融CatE显著减少了Aβ积累、神经炎症和认知障碍。在机制上，小胶质细胞CatE参与可溶性TNF-相关凋亡诱导配体的分泌，在小胶质细胞介导的NF- κB依赖的神经炎症和β位点app切割酶1产生神经元Aβ中发挥重要作用。

此外，套管递送的CATE抑制剂改善了AD小鼠的记忆功能，减少了Aβ的积累和神经炎症。

阿尔茨海默病患者大脑小胶质细胞中的CATE水平升高

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综上所述，缺乏CATE和使用抑制CATE的GV治疗都能减少神经炎症和Aβ在体内的积聚。此外，在Aβ存在的情况下，小胶质细胞中CatE和蛋白水解释放的可溶性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(sTRAIL)均增加。sTRAIL诱导小胶质细胞NF- κB依赖的炎症反应和BACE1介导的神经元- Aβ的产生。

迄今为止，人们对CatE对AD病理的影响知之甚少，直到GV的发现，人们才发现了CatE的特异性抑制剂。研究者提供了第一个证据，证明在AD的进展过程中，小胶质细胞和神经元之间的相互作用与CatE- sTRAIL轴有关，并且用GV靶向CatE可以导致AD小鼠显著的功能恢复。因此，CatE可能是治疗或预防AD的一个潜在的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zhen Xie et al. Microglial cathepsin E plays a role in neuroinflammation and amyloid β production in Alzheimer’s disease. Aging Cell. 2022 Feb 19;e13565. doi: 10.1111/acel.13565.